Абраксан

Відео: ASEA Як вилікувати рак грудей, міому матки, ерозію, щитовидну залозу та простату 1 частина

зміст

1. Опис фармакологічної дії
2. Показання до застосування
3. Форма випуску
4. Фармакодинаміка
5. Фармакокінетика
6. Використання під час вагітності
7. Протипоказання до застосування
8. Побічна дія
9. Спосіб застосування та дози
10. Передозування
11. Взаємодії з іншими препаратами
12. Запобіжні заходи при прийомі
13. Особливі вказівки при прийомі
14. Умови зберігання
15. Термін придатності
16. Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Надає цитотоксичну антимітотичну дію. Активує збірку мікротрубочок з тубулінових димарів і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації. Внаслідок цього пригнічує динамічну реорганізацію мікротубулярної мережі в інтерфазі і в період мітозу. Індукує аномальне розташування мікротрубочок у вигляді пучків протягом усього клітинного циклу і множинних зірчастих згущень (Астер) протягом мітозу.

Фармакокінетичніпараметри паклітакселу визначалися після інфузій препарату в дозах 135 і 175 мг / м2 протягом 3 і 24 годин при проведенні рандомізованих досліджень Фази 3 у хворих на рак яєчників. При в / в введенні протягом 3 ч в дозі 135 мг / м2 Cmax становило 2170 нг / мл, AUC - 7952 нг / ч / мл-при введенні тієї ж дози протягом 24 год - 195 нг / мл і 6300 нг / ч / мл відповідно. Cmax і AUC - залежать від дози. При 3-годинної інфузії збільшення дози на 30% (від 135 до 175 мг / м2) призводить до підвищення Cmax і AUC на 68 і 89% відповідно, при 24-годинної інфузії Cmax підвищується на 87%, AUC - на 26%.

У дослідженнях in vitro показано, що при концентраціях паклітакселу 0,1-50 мкг / мл 89-98% речовини зв`язується з білками сироватки.

Після в / в введення паклітакселу динаміка зниження плазмової концентрації носить двофазний характер: початкове швидке зниження відображає розподіл в тканини і його значне виведення. Пізніша фаза частково зумовлена відносно повільним вивільненням паклітакселу з тканин. При в / в введенні час напіврозподілу з крові в тканини - в середньому 30 хв. Уявний об`єм розподілу в рівноважному стані при 24-годинної інфузії становить 227-688 л / м2. Легко проникає і абсорбується тканинами, переважно накопичується в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м`язах. Метаболізм паклітакселу у людини до кінця не вивчений. Після в / в інфузії (1-24 год) середні значення кумулятивної екскреції незмінної речовини з сечею становлять 1,3-12,6% дози (15-275 мг / м2), що вказує на екстенсивний позанирковий кліренс. Показано, що метаболізм паклітакселу у тварин здійснюється в печінці. Ймовірно основним механізмом метаболізму паклітакселу в організмі людини є біотрансформація в печінці і виведення з жовчю. Основні метаболіти - продукти гидроксилирования. Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм після 3-годинної інфузії не досліджувалась.

Фармакокінетичні параметри, отримані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не впливає на швидкість виведення препарату з організму. Т1 / 2 і сумарний кліренс варіабельні (залежать від дози і тривалості в / в введення): при дозах 135-175 мг / м2 і тривалості інфузії 3 або 24 год середні значення Т1 / 2 знаходяться в діапазоні 13,1-52,7 год , кліренс - 12,2-23,8 л / год / м2. При повторних інфузіях не акумулюється.

Канцерогенність, мутагенність, вплив на фертильність

Досліджень канцерогенності паклітакселу в тестах на лабораторних тваринах не проведено.

Паклітаксел надавав мутагенну дію в тестах in vitro (хромосомніаберації в лімфоцитах людини) і in vivo (мікроядерний тест у мишей). Чи не виявляв мутагенних активності в тесті Еймса, при аналізі генних мутацій на клітинах CHO / HGPRT (тест з гипоксантин-гуанінфосфорібозілтрансферазой клітин яєчника китайського хом`ячка).

В експериментальних дослідженнях показано, що при в / в введенні щурам дози 1 мг / кг (6 мг / м2) паклітаксел викликає зниження фертильності і токсично діє на плід. При в / в введенні кроликам в дозі 3 мг / кг (33 мг / м2) під час органогенезу виявляв токсичний вплив на самок і ембріон або плід.

Показання до застосування

Рак яєчників, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, плоскоклітинний рак голови та шиї, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак стравоходу, лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД.

Форма випуску

Флакон (флакончик) 100 мг пачка картонна 1

Фармакодинаміка

Абраксан є протипухлинний засіб, в основі якого лежить нанодисперсному паклітаксел, стабілізований альбуміном. Паклітаксел в препараті Абраксан знаходиться в аморфному стані при середньому діаметрі наночастинок 130 нм. Механізм дії паклітакселу заснований на його здатності впливати на процес поділу клітини: стимулювати збірку мікротрубочок мітотичного веретена з димеризованих молекул тубуліну і стабілізувати мікротрубочки, пригнічуючи їх деполимеризацию. Це призводить до пригнічення нормальної динамічної реорганізації мікротубулярної мережі в інтерфазі мітозу, а також викликає утворення аномальних скупченні микротрубочек протягом усього клітинного циклу і поява множинних зіркоподібних скупчень (Астер) в фазі мітозу.

До складу Абраксана не належать такі розчинники, як кремофор і етанол, які характеризуються не тільки вираженими токсичними ефектами, в тому числі важкими реакціями гіперчутливості, але і перешкоджають біораспределенію активної речовини з кров`яного русла в тканини (за рахунок утворення в кровотоці мицелл, в які укладені молекули паклітакселу).

Вважається, що при застосуванні Абраксана транспорт паклітакселу здійснюється за допомогою альбуміну, що полегшує його проникнення в пухлинну тканину (при введенні препарату збільшується швидкість розподілу і підвищується концентрація паклітакселу в пухлинних тканинах). Таким чином, Абраксан містить наночастинки паклітакселу, що знаходиться в аморфному стані і пов`язаного з сироватковим альбуміном людини.

Відомо, що альбумін стимулює процеси трансендотеліальную перенесення компонентів плазми. Тому в присутності альбуміну транспорт паклітакселу через ендотеліоцити прискорюється.

Накопичення паклітакселу в пухлини відбувається, мабуть, завдяки присутності секретується більшістю пухлинних клітин альбумін-зв`язуючого білка SPARC (нативного кислого білка, багатого цистеїном).

Абраксан, альбумін-стабілізований нанодисперсному паклітаксел, також характеризується добре переноситься (максимально переносима доза препарату становить 300 мг / м2 при введенні один раз в 3 тижні) при низькій частоті розвиткунейтропенії 4-го ступеня тяжкості. Препарат в оптимальних дозах викликає регресію пухлини в 33.2% випадків, період стабілізації захворювання становить 23 тижні, тривалість без рецидивного періоду становить 22.7 тижні, а загальна виживаність - 65 тижнів.

Фармакокінетика

При внутрішньовенному введенні Абраксана (30 хвилинна або 3-годинна інфузія) в дозі від 80 до 375 мг / м2 відбувається двофазне зниження концентрації паклітакселу в плазмі: спочатку короткий (фаза розподілу), потім тривалий (фаза виведення). T1 / 2 в фазу елімінації близько 27 годин. AUC від дози, а тривалість інфузії не впливає на фармакокінетичні показники паклітакселу. При введенні Абраксана в терапевтичній дозі (260 мг / м2) Cmax досягається до кінця інфузії і становить в середньому 18741 нг / мл.

При введенні Абраксана в дозі 260 мг / м2 відзначалися значно вищі показники кліренсу та об`єму розподілу (збільшення на 43% і 53% відповідно в порівнянні з препаратами паклітакселу у вигляді готових ін`єкційних розчинів). Загальний кліренс становить в середньому 15 л / год / м2-середній показник обсягу розподілу - 632 л / м2 - свідчить про інтенсивний позасудинному розподіл препарату і / або його високою абсорбції тканинами.

Для Абраксана характерна висока ступінь проникнення активної речовини з кровотоку в тканини і його виборче
кумулюванню в ксенотрансплантантів пухлин людини. Період напіврозподілу з крові в тканини становить 15-60 хвилин. Легко проникає і абсорбується тканинами, накопичується переважно в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, легенях, серці, скелетних м`язах. Значно вищі фармакокінетичні показники Абраксана, період напіввиведення з системного кровотоку, рівноважний об`єм розподілу і утримання активної речовини в пухлинної тканини, мабуть, пояснюються наявністю активного транспорту паклітакселу, пов`язаного з альбуміном.

В експериментах in vitro ступінь зв`язування паклітакселу в концентрації від 0.1 до 50 мкг / мл з сироватковими білками
людини становить від 89% до 98%, і не залежить від присутності циметидину, ранітидину, дексаметазону або дифенгідраміну.

Біотрансформація в гідроксильованого похідні відбувається в печінці за участю ізоферментів цитохрому CYP2C8 (з утворенням основного метаболіту 6-альфа-гідроксипаклітаксел) і CYP3A4 (з утворенням метаболітів 3&rsquo - пара- гідроксипаклітаксел і 6-альфа, 3&rsquo - пара-дігідроксіпаклітаксел). Зміни метаболізму і екскреції препарату Абраксан при порушеннях функції печінки і нирок спеціально не досліджувалась.

Після 30-хвилинної інфузії в дозі 260 мг / м2 виведення нирками в незміненому вигляді становить в середньому 4% від дози, і менше 1% - у вигляді метаболітів. Виводиться переважно з жовчю (в середньому 20%, а в деяких випадках - до 45% від введеної дози). При повторних інфузіях не акумулюється. На сьогодні даних про проникнення паклітакселу в грудне молоко немає.

Порівняльний аналіз фармакокінетичних показників Абраксана, виконаний для різних вікових груп (до 65 років і старше), не виявив значущих відмінностей між ними. При цьому обсяг інформації по пацієнтам старше 75 років обмежений, оскільки фармакокінетичні показники оцінювалися тільки у 3 пацієнтів цієї вікової групи.

Використання під час вагітності

Протипоказано при вагітності (можливо ембріо- і фетотоксіческое дію).

Категорія дії на плід по FDA - D.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування (невідомо, чи проникає паклітаксел в грудне молоко).

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість (в т.ч. до поліоксиетілірованноє касторової олії), виражена нейтропенія - менше 1,5 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування), у хворих з саркомою Капоші - нейтропенія менше 1,0 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування).

Побічна дія

За об`єднаним даними 10 досліджень, що включали 812 пацієнтів (493 - рак яєчників, 319 - рак молочної залози), з використанням різних доз і при різній тривалості введення паклітакселу спостерігалися наступні побічні ефекти.

Гематологічні: нейтропенія менше 2 · 109 / л (90%), нейтропенія менше 0,5 х 109 / л (52%), лейкопенія менше 4 · 109 / л (90%), лейкопенія менше 1 х 109 / л (17% ), тромбоцитопенія менше 100 · 109 / л (20%), тромбоцитопенія менше 50 · 109 / л (7%), анемія - рівень гемоглобіну менше 110 г / л (78%), анемія - рівень гемоглобіну менше 80 г / л ( 16%).

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є основним токсичним ефектом, що обмежує дозу паклітакселу.

Нейтропенія залежить в меншій мірі від дози препарату і більшою - від тривалості введення (більш виражена при 24-годинної інфузії). Найнижчий рівень нейтрофілів зазвичай відзначається на 8-11 день лікування, нормалізація настає на 22 день. Підвищення температури зазначалося у 12% пацієнтів, інфекційні ускладнення - у 30% хворих. Летальний результат зареєстрований у 1% хворих з діагнозами сепсис, пневмонія і перитоніт. Найбільш поширеними інфекціями, супутніми нейтропенії, є інфекції сечовивідних і верхніх дихальних шляхів.

При розвитку тромбоцитопенії найменший рівень тромбоцитів зазвичай відзначається на 8-9 день лікування. Кровотечі (14% випадків) були локальними, частота їх виникнення не була пов`язана з дозою і часом введення.

Частота і тяжкість анемії не залежали від дози і режиму введення паклітакселу. Переливання еритроцитарної маси знадобилося 25% хворих, переливання тромбоцитарної маси - 2% пацієнтів.

У хворих на саркому Капоші, що розвинулася на тлі СНІДу, пригнічення кістково-мозкового кровотворення, інфекції і фебрильна нейтропенія можуть виникати більш часто і мати більш тяжкий перебіг.

Реакції підвищеної чутливості. Частота і тяжкість реакцій гіперчутливості не залежали від дози та режиму введення паклітакселу. У всіх пацієнтів при проведенні клінічних досліджень перед введенням паклітакселу проводилася адекватна премедикація. Реакції підвищеної чутливості спостерігалися у 41% хворих і в основному проявлялися у вигляді припливів крові до обличчя (28%), висипи (12%), артеріальної гіпотензії (4%), задишки (2%), тахікардії (2%) і артеріальної гіпертензії (1%). Важкі реакції підвищеної чутливості, які вимагали терапевтичного втручання (задишка, що вимагає застосування бронхорасширяющих коштів, артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, генералізована кропив`янка) відзначалися в 2% випадків. Ймовірно, ці реакції є гістамін-опосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід.

Серцево-судинні. Артеріальна гіпотензія (12%, n = 532) або гіпертензія і брадикардія (3%, n = 537) були відзначені під час введення препарату. В 1% випадків спостерігалися важкі побічні ефекти, які включали непритомність, порушення ритму серця (асимптоматична шлуночкова тахікардія, бігемінія і повна AV блокада і непритомність), гіпертензію і венозний тромбоз. У одного пацієнта з синкопе при 24-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг / м2 розвинулася прогресуюча гіпотензія з летальним результатом.

В ході клінічних випробувань також спостерігалися відхилення на ЕКГ (23%). У більшості випадків не було будь-якої чіткої зв`язку між застосуванням паклітакселу і змінами на ЕКГ, зміни не були клінічно значущими або мали мінімальне клінічне значення. У 14% пацієнтів з нормальними параметрами ЕКГ до включення в дослідження відзначені відхилення на ЕКГ, що виникли на тлі лікування.

Неврологічні. Частота і вираженість неврологічних проявів були дозозалежними, але на них не впливала тривалість інфузії. Периферична нейропатія, головним чином проявляється у формі парестезії, спостерігалась у 60% хворих, у важкій формі - у 3% хворих, в 1% випадків послужила причиною скасування препарату. Частота периферичної нейропатії збільшувалась при наростанні сумарної дози паклітакселу. Симптоми зазвичай з`являються після багаторазового застосування і слабшають або зникають протягом декількох місяців після припинення лікування. Попередня нейропатія внаслідок раніше проведеного лікування не є протипоказанням для терапії паклітакселом.

Інші серйозні неврологічні порушення, що спостерігалися після введення паклітакселу (менше 1% випадків): судомні напади типу grand mal, атаксія, енцефалопатія. Є повідомлення про нейропатії на рівні вегетативної нервової системи, яка приводила до паралітичної непрохідності кишечника.

Артралгія / міалгія відзначалися у 60% хворих і мали важкий характер у 8% хворих. Зазвичай симптоми мали транзиторний характер, з`являлися через 2-3 дні після введення паклітакселу і проходили протягом декількох днів.

Гепатотоксичность. Підвищення рівня АСТ, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові спостерігалося у 19% (n = 591), 22% (n = 575) та 7% (n = 765) хворих відповідно. Описані випадки некрозу печінки та енцефалопатії печінкового походження з летальним результатом.

Гастроинтестинальні. Нудота / блювання, діарея та мукозит відзначалися у 52, 38 і 31% хворих відповідно і носили легкий або помірний характер. Мукозит частіше відзначався при 24-годинної інфузії, ніж при 3-годинний. Крім того, спостерігалися явища непрохідності або перфорації кишечника, нейтропенічного ентероколіту (тифліту), тромбоз брижових артерії (включаючи ішемічний коліт).

Реакції в місці в / в ін`єкції (13%): місцевий набряк, больові відчуття, еритема, індурація. Ці реакції частіше спостерігаються після 24-годинної інфузії, ніж після 3-годинної. В даний час будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов`язаних з екстравазацією препарату, невідомі. Є повідомлення про розвиток флебіту і целюліту при введенні паклітакселу.

Інші токсичні прояви. Оборотна алопеція спостерігалася у 87% хворих. Повне випадання волосся відзначається майже у всіх хворих між 14-21 днями терапії. Зустрічалося порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа (2%). Спостерігалися також транзиторні шкірні зміни в зв`язку з підвищеною чутливістю до паклітакселу. Про набряку повідомлялося у 21% хворих, в т.ч. у 1% - у вираженій формі, але ці випадки не були причиною відміни препарату. У більшості випадків набряк був фокальним і обумовленим захворюванням. Є повідомлення про рецидив шкірних реакцій, пов`язаних з опроміненням.

Спосіб застосування та дози

В / в, у вигляді 3-годинної або 24-годинної інфузії (безпосередньо перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,3-1,2 мг / мл відповідними розчинами). Режим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, що проводиться раніше хіміотерапії (або її відсутності), стану кровотворної системи, схеми хіміотерапії.

Передозування

Симптоми: мієлосупресія, периферична нейротоксичність, мукозит.

Лікування: симптоматичне. Специфічний антидот не відомий.

Взаємодії з іншими препаратами

Спеціальних досліджень взаємодії Абраксана з іншими препаратами при їх спільному застосуванні не проводилося.

Відомо, що при введенні паклітакселу після цисплатину спостерігаються більш виражена мієлосупресія і зниження загального кліренсу паклітакселу в порівнянні зі зворотним послідовністю введення цих препаратів.

При застосуванні паклітакселу в комбінації з доксорубіцином також відзначаються побічні ефекти, пов`язані з послідовністю введення цих препаратів. Так, при введенні паклітакселу перед введенням доксорубіцину спостерігаються більш виражена нейтропенія і випадки стоматиту. Крім того, комбінована терапія зазначеними препаратами та може призвести до підвищення концентрації доксорубіцину і його активного метаболіту доксорубіцинолу в сироватці крові.

У зв`язку з тим, що метаболізм паклітакселу опосередкований изоферментами CYP2C8 і CYP3A4 цитохрому Р450 слід з обережністю призначати Абраксан спільно з інгібіторами (в т.ч. кетоконазол та інші протигрибкові засоби - похідні імідазолу, еритроміцин, флуоксетин, гемфіброзил, циметидин, ритонавір, саквінавір, індинавір і нелфінавір) або індукторами (в т.ч. рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн, ефавіренз, невірапін) зазначених ізоферментів. Тестостерон, 17-альфа-етинілестрадіол, ретиноєва кислота і інгібітори CYP2C8 можуть пригнічувати утворення основного метаболіту паклітакселу, 6-альфа-гідроксипаклітакселу, in vitro. Таким чином, спільне застосування препарату з речовинами, що є субстратами, індукторами або інгібіторами CYP2C8 і / або CYP3A4, може вплинути на фармакокінетичні показники паклітакселу.

Запобіжні заходи при прийомі

Лікування повинно здійснюватися лікарем, який має досвід проведення хіміотерапії, і при наявності умов, необхідних для купірування ускладнень. Обов`язковий постійний контроль периферичної крові, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та інших параметрів життєво важливих функцій (особливо при первинній інфузії або протягом першої години введення).

При використанні паклітакселу в комбінації з цисплатином спочатку слід вводити паклітаксел, а потім цисплатин.

Щоб уникнути розвитку важких реакцій гіперчутливості (і для поліпшення переносимості) перед інфузією всім пацієнтам слід проводити премедикацію з використанням глюкокортикоїдів, антигістамінних препаратів і блокаторів гістамінових H2-рецепторов- приблизна схема: дексаметазон (або аналог) - 20 мг всередину або в / м за 6 -12 год до введення паклітакселу, дифенгідрамін (або аналог) - 50 мг в / в і циметидин - 300 мг (або ранітидин - 50 мг) в / в за 30-60 хв до введення. При виникненні важких алергічних реакцій під час інфузії введення негайно припиняють і проводять симптоматичну терапію.

При розвитку нейтропенії хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5 · 109 / л і не менше 1 · 109 / л при саркомі Капоші (див. «Протипоказання»). При розвитку внаслідок інфузії паклітакселу важких нейропатических периферичних порушень або вираженою нейтропенії (менше 0,5 х 109 / л), в т.ч. що триває 7 днів і більше або супроводжується інфекційними ускладненнями, при необхідності повторних курсів рекомендується зниження дози на 20%.

При появі в ході лікування паклітакселом значних порушень серцевої провідності необхідно призначити відповідне лікування, а при наступному введенні препарату слід проводити безперервний моніторинг функцій серця.

В період лікування показано утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Під час лікування рекомендується використовувати адекватні методи попередження вагітності.

Особливі вказівки при прийомі

При роботі з паклітакселом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів повинен займатися навчений персонал у спеціально призначеній для цього зоні з дотриманням захисних заходів (рукавички, маски і ін.). У разі контакту препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельно промити водою слизові оболонки, а шкіру - водою з милом.

При приготуванні, зберіганні і введенні паклітакселу слід користуватися обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ.

Умови зберігання

В захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C

Термін придатності

24 міс.

Належність до ATX-класифікації

L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

L01 Протипухлинні препарати

L01C Алкалоїди рослинного походження

Відео: Зубний лікар лікував пацієнтку, хапаючи її за груди

L01CD Таксоіди

L01CD01 Paclitaxel

Увага, тільки СЬОГОДНІ!