Презиста

зміст

1. Опис фармакологічної дії
2. Показання до застосування
3. Форма випуску
4. Фармакокінетика
5. Використання під час вагітності
6. Протипоказання до застосування
7. Побічна дія
8. Спосіб застосування та дози
9. Передозування
10. Взаємодії з іншими препаратами
11. Особливі вказівки при прийомі

Опис фармакологічної дії

Дарунавір є інгібітором димеризации і каталітичної активності протеази вірусу імунодефіциту людини 1-го типу (ВІЛ-1). Препарат вибірково інгібує розщеплення поліпротеїнів Gag-Pol ВІЛ в інфікованих вірусами клітинах, запобігаючи утворенню повноцінних вірусних частинок.

Дарунавір міцно зв`язується з протеазой ВІЛ-1 (KD - 4,5 · 10-12 М). Дарунавір стійкий до мутацій, що викликають резистентність до інгібіторів протеази.

Дарунавір не пригнічує жодну з 13 досліджених клітинних протеаз людини.

Показання до застосування

Лікування ВІЛ-інфекції у дорослих пацієнтів (в комбінації з низькою дозою ритонавіру та іншими антиретровірусними препаратами).

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 300 мг-флакон (флакончик) поліетиленовий 120 пачка картонна 1

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 400 мг-флакон (флакончик) поліетиленовий 60 пачка картонна 1

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 600 мг-флакон (флакончик) поліетиленовий 60 пачка картонна 1

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 75 мг-флакон (флакончик) поліетиленовий 480 пачка картонна 1

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 150 мг-флакон (флакончик) поліетиленовий 240 пачка картонна 1

Фармакокінетика

Фармакокінетичнівластивості дарунавіру, що застосовувався в комбінації з ритонавіром, вивчали у здорових добровольців і у ВІЛ-інфікованих пацієнтів. Концентрація дарунавіру в плазмі була вище у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, ніж у здорових людей. Ця різниця можна пояснити більш високою концентрацією альфа 1-кислого глікопротеїну (AAG) у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, тому більше дарунавіру зв`язується з AAG плазми.

Дарунавір метаболізується в основному ізоферментом CYP3A4. Ритонавір інгібує ізофермент CYP3A4 печінки і тим самим істотно підвищує концентрацію дарунавіру в плазмі.

Абсорбція. Після прийому всередину дарунавір швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Cmax дарунавіру в плазмі в присутності низької дози ритонавіру досягається через 2,5-4,0 год. Абсолютнабіодоступність однієї дози дарунавіру (600 мг) при прийомі всередину склала близько 37% і збільшилася приблизно до 82% у присутності ритонавіру (100 мг 2 рази на добу). Загальний фармакокінетичний ефект ритонавіру складався приблизно в 14-кратному збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після одного прийому всередину 600 мг дарунавіру в комбінації з ритонавіром (100 мг 2 рази на добу).

При прийомі натщесерце відносна біодоступність дарунавіру в присутності низької дози ритонавіру була на 30% нижче, ніж при прийомі під час їжі. Отже, таблетки Презиста потрібно приймати разом з ритонавіром під час їди. Характер їжі не впливав на концентрації дарунавіру в плазмі.

Розподіл. Близько 95% дарунавіру зв`язується з білками плазми, переважно з альфа1-кислим глікопротеїном.

Метаболізм. В експериментах in vitro на мікросомах печінки людини було показано, що дарунавір піддається переважно окислювальному метаболізму. Дарунавір інтенсивно метаболізується в печінці системою цитохрому P450, майже виключно ізоферментом 3А4. Дослідження, в якому здорові добровольці приймали 14С-дарунавір, показало, що більша частина радіоактивності в плазмі після одного прийому дарунавіру в дозі 400 мг та ритонавіру в дозі 100 мг припадала на долю незміненого дарунавіру. У людини ідентифіковано щонайменше 3 окислювальних метаболіти дарунавіра- активність всіх цих метаболітів щодо дикого типу ВІЛ складала менше 1/10 від активності самого дарунавіру.

Виведення. Після одноразового прийому 14 С-дарунавіру в дозі 400 мг та ритонавіру в дозі 100 мг близько 79,5 і 13,9% радіоактивності виявлялося в калі і сечі відповідно. На частку незміненої дарунавіру довелося близько 41,2 і 7,7% радіоактивності в калі і сечі відповідно. Кінцевий Т1 / 2 дарунавіру становив близько 15 год при його прийомі в комбінації з ритонавіром. Кліренс дарунавіру після в / в введення 150 мг склав 32,8 л / год (без ритонавіру) та 5,91 л / год в присутності низької дози ритонавіру.

особливі групи

Літні пацієнти. Популяційний фармакокінетичний аналіз у ВІЛ-інфікованих пацієнтів показав відсутність значущих відмінностей фармакокінетичних параметрів дарунавіру в віковій групі 18-75 років (в цей аналіз було включено 12 ВІЛ-інфікованих пацієнтів у віці 65 років і старше).

Статеві відмінності. Популяційний фармакокінетичний аналіз виявив дещо вищу (16,8%) концентрацію дарунавіру у ВІЛ-інфікованих жінок, ніж у ВІЛ-інфікованих чоловіків. Дана відмінність не є клінічно значущим.

Пацієнти з порушеннями функції нирок. Результати дослідження з використанням 14С-дарунавіру в комбінації з ритонавіром показали, що близько 7,7% прийнятої дози дарунавіру екскретувалось з сечею в незміненому вигляді. У пацієнтів з порушеннями функції нирок фармакокінетику дарунавіру не вивчалось, але популяційний фармакокінетичний аналіз показав відсутність значущого зміни фармакокінетичних параметрів дарунавіру у пацієнтів з помірними порушеннями функції нирок (Cl сироватковогокреатиніну 30-60 мл / хв, n = 20).

Пацієнти з порушеннями функції печінки. Дарунавір метаболізується і виводиться переважно печінкою. У дослідженні з застосуванням декількох доз препарату Презиста в комбінації з ритонавіром (600/100 мг) 2 рази на день було показано, що стабільні фармакокінетичніпараметри дарунавіру у пацієнтів з легким (клас А по Чайлд-П`ю, n = 8) і помірним порушенням функції печінки (клас В по Чайлд-П`ю, n = 8) були порівнянні з такими у здорових осіб. Ефект важкого порушення функції печінки на фармакокінетику дарунавіру не вивчали.

Використання під час вагітності

Повноцінних досліджень дарунавіру у вагітних жінок не проводилося. Дослідження на тваринах не виявили у дарунавіру токсичної активності або негативного впливу на репродуктивну функцію і фертильність. Комбінацію Презиста / ритонавір можна призначати вагітним жінкам тільки в тих випадках, коли очікувана користь її застосування для майбутньої матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Невідомо, чи здатний дарунавір проникати в грудне молоко. Дослідження на щурах показали, що препарат проникає в молоко. З огляду на можливість передачі ВІЛ з грудним молоком, а також ризик серйозних побічних ефектів у грудних дітей, пов`язаний з впливом на них дарунавіру, ВІЛ-інфіковані жінки, які отримують препарат Презиста, повинні утримуватися від грудного вигодовування.

Протипоказання до застосування

- гіперчутливість до дарунавір або будь-якої допоміжної речовини, що входить до складу препарату-

- одночасний прийом з препаратами, кліренс яких переважно визначається ізоферментом цитохрому P450 3А4, і підвищення концентрації яких в плазмі пов`язане з виникненням серйозних і / або загрозливих для життя побічних ефектів (вузький терапевтичний діапазон). До таких препаратів належать: астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цизаприд, пімозид, препарати, що містять алкалоїди ріжків (ерготамін, дигідроерготамін, ергометрін і метілергометрін) - див. Також «Взаємодія» -

- дитячий вік до 18 років (для даної лікарської форми).

З обережністю:

- пацієнти з порушеннями функції печінки-

- пацієнти з алергією до сульфонамідів.

Побічна дія

Більшість побічних ефектів виражені в помірному ступені. Найбільш частими побічними ефектами ( 5%) середнього або важкого ступеня (2-4-го ступеня) є діарея, головний біль і біль у животі.

Найбільш частими побічними ефектами ( 1%) тяжкого ступеня (3-4-го ступеня) є зміна лабораторних показників крові. Інші побічні ефекти 3-4-го ступеня тяжкості спостерігалися у менше 1% пацієнтів.

Припинили терапію у зв`язку з виникненням побічних ефектів 2,3% пацієнтів.

Побічні ефекти при комбінованої антиретровірусної терапії. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів комбінована антиретровірусна терапія може супроводжуватися перерозподілом жирової тканини організму (ліподистрофією). Це перерозподіл належить втрата периферичної та лицьової підшкірно-жирової тканини, збільшення кількості интраабдоминального і вісцерального жиру, гіпертрофію молочних залоз і скупчення жиру в дорсоцервікальной області (освіта жирового горба).

Комбінована антиретровірусна терапія може також викликати такі метаболічні порушення: гіпертригліцеридемію, гіперхолестеринемію, інсулінову резистентність, гіперглікемія і гіперлактатемія.

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжким імунодефіцитом в період початкової комбінованої антиретровірусної терапії можуть виникати запальні реакції на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції.

У пацієнтів, які отримували інгібітори протеази, особливо в комбінації з ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази, може підвищуватися рівень креатинфосфокінази, виникати міозит і, рідко, рабдоміоліз.

ВІЛ-інфіковані пацієнти з супутньою інфекцією, викликаної вірусом гепатиту В і / або вірусом гепатиту С. У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з супутньою інфекцією, викликаної вірусом гепатиту В і / або гепатиту С, лікування комбінацією Презіста® / ритонавір не супроводжується більш високою частотою побічних ефектів і змін лабораторних показників (у порівнянні з ВІЛ-інфікованими пацієнтами без інфекції, викликаної вірусом гепатиту В і / або гепатиту с). Фармакокінетика дарунавіру та ритонавіру у поліінфіцірованних пацієнтів була подібна до такої у пацієнтів з моноінфекціей ВІЛ, за винятком підвищення рівня ферментів печінки. Для пацієнтів із супутньою інфекцією, викликаної гепатитом вважається достатнім проведення стандартного клінічного моніторингу.

Спосіб застосування та дози

Всередину, під час їжі. Препарат Презиста завжди слід призначати в комбінації з низькою дозою ритонавіру як засіб, що поліпшує його фармакокінетичні характеристики, а також в комбінації з іншими антиретровірусними препаратами.

Можливість призначення ритонавіру повинна бути розглянута до початку терапії комбінацією Презиста / ритонавір.



Після початку терапії препаратом Презиста пацієнти не повинні змінювати або припиняти терапію без консультації з лікарем.

дорослі пацієнти

Пацієнти, які раніше не отримували інгібітори протеази: рекомендована доза - 800 мг 1 раз на добу в комбінації з 100 мг ритонавіру 1 раз на добу.

Пацієнти, раніше отримували інгібітори протеази: рекомендована доза - 600 мг 2 рази на добу в комбінації з 100 мг ритонавіру 2 рази на добу.

Тип їжі не впливає на абсорбцію дарунавіру. Ритонавір використовується як підсилювач фармакокінетики дарунавіру.

Пацієнти з порушеннями функції печінки: у пацієнтів з легким або помірним порушенням функції печінки корекція дози не потрібна. Інформація щодо застосування комбінованої терапії комбінації Презиста / ритонавір при тяжких порушеннях функції печінки відсутня, отже дати специфічні рекомендації щодо дозування не представляється можливим. Комбінацію Презиста / ритонавір необхідно з обережністю призначати пацієнтам з тяжкими порушеннями функції печінки.

Пацієнти з порушеннями функції нирок: у пацієнтів з порушеннями функції нирок зміна доз в комбінації Презиста / ритонавір не потрібно.

Передозування

Симптоми: відомості про гострому передозуванні при прийомі препарату Презіста® в комбінації з ритонавіром у людей обмежені. Здорові добровольці брали одноразово до 3200 мг дарунавіру в вигляді розчину і до 1600 мг у вигляді таблеток Презіста® в комбінації з ритонавіром, при цьому несприятливих ефектів не відзначено.

Лікування: специфічний антидот невідомий. При передозуванні слід проводити загальну підтримуючу терапію з мониторированием основних фізіологічних показників. Для виведення всмоктався препарату показано промивання шлунка або очисна клізма. Може застосовуватися активоване вугілля. Дарунавір переважно зв`язується з білками плазми, тому значуще видалення активної субстанції малоймовірно.

Взаємодії з іншими препаратами

Дарунавір і ритонавір є інгібіторами ізоферменту CYP3A4. Одночасне застосування комбінації Презиста / ритонавір та препаратів, які метаболізуються переважно ізоферментом CYP3A4, може викликати підвищення концентрації таких препаратів у плазмі, що, в свою чергу, може бути причиною посилення або пролонгування терапевтичного ефекту, а також побічних ефектів.

Комбінацію Презиста / ритонавір не слід застосовувати одночасно з препаратами, кліренс яких багато в чому визначається ізоферментом CYP3A4 і підвищена концентрація яких в плазмі може викликати серйозні і / або становлять загрозу для життя побічні ефекти (вузький терапевтичний діапазон). До таких препаратів належать астемізол, терфенадин, мідазолам, триазолам, цизаприд, пімозид і алкалоїди ріжків (наприклад ерготамін, дигідроерготамін, ергометрін і метілергометрін).

Рифампіцин є сильним індуктором ферментів CYP450. Комбінацію Презиста / ритонавір не можна використовувати одночасно з рифампіцином, оскільки в таких випадках може значимо знижуватися концентрація дарунавіру в плазмі. Наслідком цього може бути втрата терапевтичного ефекту препарату Презиста.

Комбінацію Презиста / ритонавір не можна застосовувати одночасно з препаратами, що містять екстракт звіробою звичайного (Hypericum perforatum), тому що це може супроводжуватися значним зниженням концентрації дарунавіру в плазмі, внаслідок чого може зникати терапевтичний ефект препарату Презиста.

Рекомендації щодо одночасного застосування з іншими антиретровірусними препаратами

Нуклеозидні / нуклеотидні інгібітори зворотної транскриптази

Діданозін. Комбінація Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на день) одночасно з диданозином може використовуватися без корекції дози. Оскільки діданозин рекомендується застосовувати натщесерце, його можна приймати за 1 год до або через 2 години після прийому комбінації Презиста / ритонавір, яку приймають під час їжі.

Тенофовір. Результати дослідження взаємодії між тенофовіром (тенофовіру дизопроксилу фумарат 300 мг / добу) і комбінацією дарунавір / ритонавір (300/100 мг 2 рази на добу) показали, що концентрація тенофовіру в плазмі збільшувалася на 22%. Ця зміна не є клінічно значущим. При одночасному застосуванні тенофовіру і дарунавіру ниркова екскреція обох препаратів не змінювалася. Тенофовір не чинив значимого впливу на концентрацію дарунавіру в плазмі. При одночасному застосуванні комбінації Презиста / ритонавір та тенофовіру корекції доз не потрібно.

Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази. Інші нуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (зидовудин, залцитабіном, емтрицитабін, ставудін, ламівудин та абакавір) елімінуються переважно нирками, і тому ймовірність їх взаємодії з комбінацією дарунавір / ритонавір мізерно мала.

Ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази

Етравірин. При вивченні взаємодії комбінації Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу) і етравірину було виявлено зменшення концентрації етравірину на 37% і не виявлено суттєвих змін концентрації дарунавіру. Однак комбінація Презиста / ритонавір може одночасно призначатися з 200 мг етравірину 2 рази на добу без зміни дози.

Ефавіренц. Було проведено дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (300/100 мг 2 рази на добу) і ефавіренцу (600 мг 1 раз на добу). У присутності ефавіренцу спостерігалося зниження концентрації дарунавіру в плазмі на 13%. З іншого боку, концентрація в плазмі ефавіренцу збільшилася на 21% при одночасному використанні з комбінацією дарунавір / ритонавір. Ця взаємодія не є клінічно значущим, і тому Презиста / ритонавір та ефавіренз можна застосовувати одночасно без корекції доз препаратів.

Невірапін. Результати дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) і невірапіном (200 мг 2 рази на добу) показали, що концентрація в плазмі дарунавіру не залежала від присутності невірапіну. Разом з тим, при одночасному застосуванні з комбінацією дарунавір / ритонавір концентрація невірапіну в плазмі збільшувалася на 27% (в порівнянні з контролем). Ця взаємодія вважається клінічно незначущим, і тому комбінацію дарунавір / ритонавір і невірапін можна застосовувати одночасно без зміни їх доз.

інгібітори протеази

Ритонавір. В цілому ефект покращення фармакокінетики дарунавіру ритонавіром проявився в тому, що концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалася приблизно в 14 разів після прийому однієї дози дарунавіру (600 мг) і 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Отже, препарат Презиста необхідно застосовувати в комбінації зі 100 мг ритонавіру для поліпшення фармакокінетики дарунавіру.

Комбінація лопінавір / ритонавір. Результати дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (300/100 мг два рази на добу) і комбінацією лопінавір / ритонавір (400/100 мг два рази на добу) показали, що в присутності комбінації лопінавір / ритонавір (з використанням або без використання додаткової дози ритонавіру 100 мг) концентрація дарунавіру в плазмі каліцтва на 53%. У присутності одного дарунавіру концентрація лопінавіру в плазмі знизилася на 19%, а в присутності комбінації дарунавір / ритонавір - збільшилася на 37%. Не рекомендується застосовувати комбінацію лопінавір / ритонавір одночасно з препаратом Презиста незалежно від використання невеликої додаткової дози ритонавіру.

Саквінавір. Дослідження взаємодії дарунавіру (400 мг 2 рази на добу), саквінавіру (1000 мг 2 рази на добу) і ритонавіру (100 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалася на 26% в присутності саквінавіру і рітонавіра- з іншого боку, комбінація дарунавір / ритонавір не впливала на концентрацію саквінавіру в плазмі. Не рекомендується застосовувати саквінавір одночасно з препаратом Презиста незалежно від використання невеликої додаткової дози ритонавіру.

Атазанавір. Дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) і атазанавиром (300 мг 1 раз на добу) показало відсутність значущого зміни концентрації дарунавіру та атазанавіру в плазмі при їх одночасному застосуванні. Атазанавір можна використовувати спільно з комбінацією дарунавір / ритонавір.

Індинавір. У дослідженні взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) і індинавіром (800 мг 2 рази на добу) концентрація дарунавіру в плазмі збільшувалася на 24% - в присутності індинавіру і рітонавіра- в присутності комбінації дарунавір / ритонавір концентрація індинавіру в плазмі підвищилася на 23%. При використанні в поєднанні з комбінацією Презиста / ритонавір дозу індинавіру у пацієнтів, які погано переносять його, можна знижувати з 800 мг 2 рази на добу до 600 мг 2 рази на добу.

Інші інгібітори протеази

До теперішнього часу не вивчали взаємодію між комбінацією Презиста / ритонавір та іншими інгібіторами протеази (за винятком лопінавіру, саквінавіру, атазанавіру та індинавіру), тому не перераховані тут інгібітори протеази не рекомендується застосовувати одночасно з комбінацією дарунавір / ритонавір.

Антагоністи рецепторів CCR5

При одночасному застосуванні комбінації Презиста / ритонавір препарат маравірок повинен призначатися в дозуванні 150 мг 2 рази на добу. У дослідженні взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (600 мг / 100 мг 2 рази на добу) і препаратом маравірок (150 мг 2 рази на добу) концентрація останнього збільшувалася до 305%. Впливу препарату маравірок на концентрацію дарунавіру / ритонавіру не відзначалося.

Рекомендації щодо одночасного застосування з препаратами інших класів



Антиаритмічні засоби (бепридил, системний лідокаїн, хінідин, аміодарон, флекаїнід, пропафенон). Комбінація Презиста / ритонавір може збільшувати концентрацію в сироватці бепридилу, лідокаїну, хінідину, аміодарону, флекаинида і пропафенона. При одночасному застосуванні зазначеної комбінації та перелічених антиаритмічних засобів рекомендується дотримуватися обережності і, по можливості, проводити моніторинг концентрації цих засобів у плазмі.

Дигоксин. У всіх дослідженнях із взаємодії комбінації Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на день) і одноразової дози дігоксину (0,4 мг) було показано збільшення кінцевої концентрації дигоксину в плазмі на 77%. Рекомендується спочатку призначати мінімальну дозу дигоксину і вимірювати його концентрацію в сироватці крові для отримання бажаного клінічного ефекту при одночасному призначенні з комбінацією Презиста / ритонавір.

Антикоагулянти. Комбінація Презиста / ритонавір може впливати на концентрацію варфарину в плазмі. При одночасному застосуванні варфарину та цієї комбінації рекомендується проводити ретельний моніторинг МНО.

Протисудомні препарати (фенобарбітал, фенітоїн і карбамазепін). Фенобарбітал і фенітоїн є індукторами ферментів CYP450. Комбінацію Презиста / ритонавір не рекомендується застосовувати в поєднанні з зазначеними препаратами, оскільки це може викликати значне зниження концентрації дарунавіру в плазмі і, отже, зменшення його терапевтичного ефекту.

Дослідження взаємодії між комбінацією Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу) і карбамазепіном (200 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація дарунавіру в такому випадку не змінюється, в той час як концентрація ритонавіру зменшується на 49%. Концентрація карбамазепіну збільшується на 45%. Зміни дози для комбінації Презиста / ритонавір не потрібно.

При необхідності одночасного призначення комбінації Презиста / ритонавір та карбамазепіну пацієнти повинні спостерігатися в зв`язку з можливістю виникнення побічних ефектів карбамазепіну. Має вимірюватися концентрація карбамазепіну і його дози повинні коригуватися відповідно до клінічними проявами. Таким чином, дози карбамазепіну можуть бути зменшені на 25-50% при спільному призначенні з комбінацією Презиста / ритонавір.

Антидепресанти (тразодон, дезипрамін). Спільне застосування комбінації Презиста / ритонавір з тразодоном і дезипраміну може привести до збільшення концентрації тразодон і дезипраміну в плазмі. Це може викликати такі побічні ефекти, як нудота, запаморочення, гіпотензія, непритомність. У разі необхідності спільного застосування зазначених препаратів і комбінації Презиста / ритонавір слід дотримуватися обережності і розглянути можливість застосування менших доз тразодон і дезипраміну.

Бензодіазепіни (мідазолам парентерально). Спільне застосування комбінації Презиста / ритонавір з парентеральний вводиться мідазоламом може привести до збільшення концентрації мідазоламу в плазмі. При спільному застосуванні слід проводити ретельний клінічний моніторинг і вживати термінових заходів у разі пригнічення дихання або тривалої седації. Слід розглянути можливість зниження дози мідазоламу, особливо в разі тривалої терапії. Застосування комбінації Презиста / ритонавір з пероральним мідазоламом протипоказано.

Нейролептики (рисперидон, тіоридазин). При спільному застосуванні нейролептиків з комбінацією Презиста / ритонавір їх концентрація в плазмі може збільшуватися, внаслідок чого при спільному застосуванні слід знижувати дози нейролептиків.

Блокатори повільних кальцієвих каналів. Концентрація в плазмі блокаторів повільних кальцієвих каналів (наприклад фелодипіну, ніфедипіну, нікардипіну) може підвищуватися при їх одночасному застосуванні з комбінацією Презиста / ритонавір. У таких ситуаціях необхідно уважно стежити за станом пацієнтів.

Кларитроміцин. Дослідження взаємодії між комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) і кларитроміцином (500 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація кларитроміцину в плазмі збільшувалася на 57%, тоді як концентрація дарунавіру залишалася без змін. У пацієнтів з порушеннями функції нирок рекомендується знижувати дозу кларитроміцину.

Дексаметазон. Дексаметазон при надходженні у кров індукує ізофермент CYP3A4 в печінці і, що веде до зменшення концентрації в плазмі дарунавіру. Це може призводити до зниження його терапевтичного ефекту. Рекомендується дотримуватися обережності при одночасному застосуванні дексаметазону і дарунавіру.

Флютиказону пропіонат, будесонід. При одночасному застосуванні інгаляційного флутиказону пропіонату та комбінації Презиста / ритонавір концентрація флютиказону пропіонату в плазмі може збільшуватися. Аналогічна взаємодія може спостерігатися при застосуванні інших кортикостероїдів, що метаболізуються ферментом Р4503А, наприклад будесоніду. Доцільно використовувати препарати, альтернативні флутиказону пропіонату, які не є субстратом CYP3A4 (наприклад беклометазон).

Препарати з групи статинів. В метаболізмі таких статинів, як симвастатин, розувастатин і ловастатин, велику роль відіграє ізофермент CYP3A4, тому їх концентрація в плазмі може суттєво збільшуватися при використанні одночасно з комбінацією Презиста / ритонавір. Підвищена концентрація статинів може викликати міопатію, включаючи рабдоміоліз. З огляду на сказане, не рекомендується застосовувати комбінацію Презиста / ритонавір одночасно з ловастатином, розувастатином або симвастатином.

Дослідження взаємодії між аторвастатином (10 мг 1 раз на добу) і комбінацією дарунавір / ритонавір (300/100 мг 2 рази на добу) показало, що в цій ситуації концентрація аторвастатину в плазмі була лише на 15% нижче, ніж при монотерапії аторвастатином (40 мг 1 раз на добу). При необхідності одночасного застосування аторвастатину та комбінації дарунавір / ритонавір рекомендується починати з дози аторвастатину 10 мг 1 раз на добу. Далі можна поступово підвищувати дозу аторвастатину, орієнтуючись на клінічний ефект терапії.

Комбінація дарунавір / ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу) підвищувала концентрацію правастатину в плазмі після прийому однієї дози цього препарату (40 мг) приблизно на 80%, але тільки у частини пацієнтів. При необхідності спільного призначення правастатину і комбінації дарунавір / ритонавір рекомендується починати прийом правастатину з мінімально можливих доз і збільшувати дози до появи клінічного ефекту, контролюючи проявлення побічних ефектів препарату.

Блокатори гістамінових Н2-рецепторів і інгібітори протонного насоса. Застосування омепразолу (20 мг 1 раз на добу) або ранітидину (150 мг 2 рази на добу) одночасно з комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) не впливало на концентрацію дарунавіру в плазмі. З огляду на ці дані, комбінацію Презіста® / ритонавір можна застосовувати одночасно з антагоністами Н2-рецепторів і інгібіторами протонного насоса без зміни дози будь-якого із зазначених препаратів.

Імунодепресанти (циклоспорин, такролімус, сиролімус). Концентрація в плазмі циклоспорину, такролімусу та сиролімусу може зростати у разі застосування цих препаратів одночасно з комбінацією Презиста / ритонавір. У цих ситуаціях рекомендується контролювати концентрацію імунодепресивних коштів в плазмі.

Кетоконазол, ітраконазол та вориконазол. Кетоконазол, ітраконазол та вориконазол є сильними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, а також його субстратами. Системне застосування кетоконазолу, ітраконазолу та вориконазолу одночасно з комбінацією Презиста / ритонавір може призводити до підвищення концентрації дарунавіру в плазмі. З іншого боку, ця комбінація може підвищувати концентрацію в плазмі кетоконазолу і ітраконазолу. Це було підтверджено дослідженням взаємодії між кетоконазолом (200 мг 2 рази на добу) і комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу), в якому концентрація кетоконазолу і дарунавіру підвищилися на 212 і 42% відповідно. При необхідності застосування комбінації дарунавір / ритонавір одночасно з кетоконазолом або ітраконазолом добова доза останніх не повинна перевищувати 200 мг. Концентрації вориконазолу в плазмі можуть знижуватися при спільному застосуванні з комбінацією дарунавір / ритонавір. Вориконазол не слід застосовувати одночасно з даруновіром / ритонавіром, одночасне застосування можливе лише в тому випадку, якщо потенційна користь від застосування вориконазолу перевищує потенційний ризик.

Бета-адреноблокатори (метопролол, тимолол). Спільне застосування бета- блокаторів та комбінації Презіста® / ритонавір може призвести до збільшення концентрації бета- адреноблокаторів. При одночасному застосуванні зазначених препаратів і комбінації Презиста / ритонавір слід дотримуватися обережності і проводити ретельний клінічний моніторинг, також може знадобитися зниження дози бета-блокаторів.

Метадон. У дослідженні впливу комбінації Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на день) на стабільну підтримуючу терапію метадоном, було показано зменшення на 16% концентрації R-метадону в плазмі. На підставі фармакокінетичних і клінічних результатів, корекції дози метадону під час початку терапії комбінацією Презиста / ритонавір не потрібно. Однак рекомендується проводити клінічний моніторинг, тому що у деяких пацієнтів підтримуюча терапія вимагає корекції.

Бупренорфін / налоксон. Результати дослідження взаємодії комбінації Презиста / ритонавір з бупренорфіном / налоксоном продемонстрували відсутність впливу комбінації Презиста / ритонавір на концентрацію бупренорфіну при їх спільному застосуванні. Концентрація активного метаболіту бупренорфіну - норбупренорфіна - збільшилася на 46%. Корекція дози бупренорфіну не була потрібна. При спільному прийомі комбінації Презиста / ритонавір та бупренорфіну рекомендується проводити ретельний клінічний моніторинг.

Естрогенвмісні пероральні контрацептивні засоби. Результати дослідження щодо взаємодії між комбінацією Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на день) і етінілестрадіолом і норетистерону свідчать про те, що постійна концентрація в плазмі етинілестрадіолу і норетистерону знижується на 44 і 14% відповідно. Отже, рекомендується використовувати альтернативні, негормональні методи контрацепції.

Інгібітори фосфодіестерази 5-го типу (ФДЕ5). В одному з досліджень вивчали концентрацію силденафілу після прийому однієї дози цього препарату (100 мг), а також після прийому 25 мг силденафілу одночасно з комбінацією дарунавір / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу). Концентрація силденафілу виявилася схожою в обох ситуаціях. Слід дотримуватися обережності при одночасному використанні інгібіторів фосфодіестерази-5 і комбінації Презиста / ритонавір. При необхідності застосування препарату Презиста та ритонавіру одночасно з силденафілом, варденафілом або тадалафілом разова доза силденафілу не повинна перевищувати 25 мг протягом 48 год, разова доза варденафілу не повинна бути більше 2,5 мг протягом 72 год, а разова доза тадалафілу не повинна перевищувати 10 мг протягом 72 год.

Рифабутин. Рифабутин є індуктором і субстратом ферментів CYP450. У вивченні взаємодії комбінації Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу) і рифабутину (150 мг через день) спостерігалося збільшення концентрації дарунавіру на 57%. Грунтуючись на профілі безпеки комбінації Презиста / ритонавір, збільшення концентрації дарунавіру в присутності рифабутину не вимагає коректування дози для комбінації Презиста / ритонавір. Вивчення взаємодії показало зіставні концентрації при застосуванні 300 мг рифабутину 1 раз на добу і 150 мг через день в комбінації з Презиста / ритонавір (600/100 мг 2 рази на добу), а також збільшення концентрації активного метаболіту 25-О-дезацетілріфабутіна. При призначенні такої комбінації пацієнтам потрібно зменшення дози рифабутину на 75% від звичайної дози 300 мг на добу і підвищений контроль побічних ефектів рифабутину.

Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну. Дослідження взаємодії між пароксетином (20 мг 1 раз на добу) або сертраліном (50 мг 1 раз на добу) і комбінацією Презиста ® / ритонавір (400/100 мг 2 рази на добу) показало, що концентрація дарунавіру в плазмі не залежала від присутності сертраліну або пароксетину. З іншого боку, в присутності комбінації Презиста / ритонавір концентрація в плазмі сертраліну та пароксетину знизилася на 49 і 39% відповідно. У тих випадках, коли селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну доводиться застосовувати одночасно з препаратом Презиста та ритонавіром, необхідно ретельно підбирати дозу цих інгібіторів на підставі клінічної оцінки антидепрессивного ефекту. Крім цього у пацієнтів, які отримують стабільну дозу сертраліну або пароксетину, яких починають лікувати комбінацією Презиста / ритонавір, необхідно уважно контролювати вираженість основного ефекту антидепресанту.

Особливі вказівки при прийомі

Пацієнтів необхідно поінформувати про те, що сучасні антиретровірусні препарати не виліковують ВІЛ-інфекцію і не запобігають передачі ВІЛ. Пацієнтам слід роз`яснити необхідність дотримання відповідних запобіжних заходів.

Літні пацієнти: інформація про лікування комбінацією Презиста / ритонавір пацієнтів у віці 65 років і старше досить обмежена. Необхідно дотримуватися обережності при лікуванні таких пацієнтів препаратом Презиста, оскільки у них частіше зустрічається дисфункція печінки і вони частіше страждають супутніми захворюваннями або отримують супутню терапію.

Абсолютнабіодоступність після разового прийому 600 мг дарунавіру склала приблизно 37% і збільшилася приблизно до 82% після прийому дарунавіру в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Сумарний ефект поліпшення фармакокінетики дарунавіру ритонавіром висловився приблизно в 14-кратному збільшенні концентрації дарунавіру в плазмі після прийому однієї дози цього препарату (600 мг) в комбінації зі 100 мг ритонавіру 2 рази на добу. Таким чином, препарат Презиста необхідно приймати тільки в комбінації з низькою дозою ритонавіру як фармакокінетичного підсилювача. Підвищення зазначеної дози ритонавіру не призводить до істотного збільшення концентрації дарунавіру в плазмі, і тому дозу ритонавіру підвищувати не рекомендується.

Таблетки Презиста містять жовтий барвник «сонячний захід» (Е110) і тому можуть викликати алергічні реакції.

За зведеними клінічними даними у, 10,3% пацієнтів, які приймали препарат Презиста, спостерігалася висип. Висип в основному була легкою або помірною і часто спостерігалася протягом перших чотирьох тижнів лікування. У 0,5% випадків висипи були причиною відміни препарату.

У 0,4% пацієнтів при прийомі препарату Презіста® були зафіксовані тяжкі випадки висипу, супроводжувані лихоманкою і / або збільшенням рівня печінкових трансаміназ. Синдром Стівенса-Джонсона реєструвався рідко (lt; 0,1%). При виникненні висипу тяжкого перебігу, прийом препарату Презиста необхідно припинити.

Дарунавір містить сульфонамидную групу. призначення препарату

Увага, тільки СЬОГОДНІ!