Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий мієлогенна лейкоз)
зміст
- Що таке Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий мієлогенна лейкоз) -
- Що провокує / Причини Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
- Патогенез (що відбувається?) Під час Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
- Симптоми Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
- Діагностика Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
- Лікування Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
- Профілактика Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
Що таке Гострий мієлоїдний лейкоз (гострий нелімфобластний лейкоз, гострий мієлогенна лейкоз) -
Гострий мієлоїдний лейкоз (ГМЛ) - Це онкологічне захворювання, при якому спинний мозок продукує аномальні мієлобластні клітини (вид лейкоцитарних клітин), еритроцити або тромбоцити.
Гострий мієлоїдний лейкоз зустрічається у людей будь-якого віку, але головним чином - у дорослих. Імовірність розвитку гострого мієлоїдного лейкозу збільшується в разі впливу великих доз радіації і використання деяких засобів хіміотерапії з приводу злоякісної пухлини.
Гострий мієлоїдний лейкоз відносно рідко встречающаеся злоякісне захворювання. Так, в США щорічно виявляється 10 500 свіжих випадків ГМЛ, а захворюваність зберігається незмінною з 1995 по 2005 р Смертність від ГМЛ складає 1,2% всієї онкологічної смертності в США.
Рівень захворюваності ГМЛ збільшується з віком, середній вік виявлення захворювання становить 63 роки. На ГМЛ припадає близько 90% всіх гострих лейкозів у дорослих, але у дітей він зустрічається рідко.
захворюваність ГМЛ, пов`язаним з попереднім лікуванням (Тобто, ГМЛ, викликаним попередньої хіміотерапією) зростає. В даний час такі форми досягають 10-20% від усіх випадків ГМЛ. ГМЛ дещо частіше зустрічається у чоловіків, захворюваність співвідноситься як 1,3 до 1.
Існують деякі географічні відмінності в захворюваності ГМЛ. У дорослих вища захворюваність у дорослих доводиться на Північну Америку, Європу і Океанію, а в Азії і Латинській Америці захворюваність ОМЛ нижче. І навпаки, дитячий ОМЛ в Північній Америці і в Індії зустрічається рідше, ніж інших частинах Азії. Ці відмінності можуть визначатися генетичними особливостями населення та особливостями навколишнього середовища.
Що провокує / Причини Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
Був виявлений ряд факторів, що сприяють виникненню ГМЛ - інші розлади системи кровотворення, вплив шкідливих речовин, іонізуюче випромінювання, і генетичне вліяніе.h
Пре-лейкоз
"Пре-лейкозні порушення кровотворення, такі, як мієлодиспластичний синдром або Мієлопроліферативні синдром можуть привести до ОМЛ- ймовірність захворювання залежить від форми миелодиспластического або миелопролиферативного синдрому.
Вплив хімічних речовин
Протипухлинну хіміотерапевтичне вплив, особливо алкилирующими речовинами, може збільшувати ймовірність виникнення ГМЛ в подальшому. Найвища ймовірність захворювання припадає на 3-5 років після хіміотерапії. Інші хіміотерапевтичні препарати особливо епіподофілотоксіни і антрацикліни, також зв`язуються з постхіміотерапевтіческімі лейкозами. лейкози такого виду часто пояснюють специфічними змінами в хромосомах лейкозних клітин.
Вплив бензолу та інших ароматичних органічних розчинників, пов`язане з професійною діяльністю, в якості можливої причини ГМЛ залишається спірним. Бензол і багато його похідні проявляють канцерогенні властивості. Дані деяких спостережень підтверджують можливість впливу професійних контактів з цими речовинами на ймовірність розвитку ГМЛ, проте інші дослідження підтверджують, що якщо і існує така небезпека, то вона є лише додатковим фактором.
іонізуюче випромінювання
Відео: Ваня Задружний, 2 роки, гострий мієлобластний лейкоз
Вплив іонізуючого випромінювання підвищує ймовірність захворювання ГМЛ. У пережили атомне бомбардування Хіросіми і Нагасакі захворюваність ОМЛ підвищена, так само як у рентгенологів, які отримали високі дози рентгенівського випромінювання в той час, коли заходи радіологічного захисту були недостатніми.
генетичні чинники
Ймовірно, існує спадково підвищена ймовірність захворювання ГМЛ. Є велика кількість повідомлень про безліч сімейних випадків ГМЛ, коли захворюваність перевищувала середньостатистичну. Імовірність виникнення ГМЛ у найближчих родичів хворого втричі вище.
Ряд вроджених станів може підвищувати вірогідність ОМЛ. Найчастіше це синдром Дауна, при якому ймовірність ГМЛ підвищена в 10 - 18 разів.
Патогенез (що відбувається?) Під час Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
патогенез лейкозів пов`язують з активацією клітинних онкогенів (протоонкогенов) при впливі різних етіологічних факторів, що веде до порушення проліферації і диференціювання кровотворних клітин і їх злоякісної трансформації. У людини зареєстровано посилення експресії ряду протоонкогенов при лейкозах- ras (1-а хромосома) - при різних лейкозах- sis (22-я хромосома) - при хронічному лейкозе- туї (8-а хромосома) - при лімфомі Беркітта.
Значення спадкових факторів у розвитку лейкозів підкреслюється нерідко сімейним характером захворювання. При вивченні каріотипу лейкозних клітин виявляються зміни в наборі їх хромосом - хромосомні аберації. При хронічному мієлоїдному лейкозі, наприклад, постійно виявляється зменшення аутосоми 22-ї пари хромосом лейкозних клітин. У дітей при хвороби Дауна, при якій також виявляється P- хромосома, лейкоз зустрічається в 10-15 разів частіше.
Таким чином, мутационная теорія патогенезу лейкозів може вважатися найбільш ймовірною. При цьому розвиток лейкозів (правда, не всіх) підпорядковане правилам пухлинної прогресії. Зміна моноклонового лейкозних клітин поліклоновой лежить в основі появи бластних клітин, виселення їх з кісткового мозку і прогресування захворювання - бластного кризу.
Симптоми Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
Клінічна картина ОМЛ досить добре відома і проявляється наступними синдромами: анемічним, геморагічним і токсичним, які характеризуються блідістю шкірних покривів, вираженою слабкістю, запамороченням, зниженням апетиту, підвищеною стомлюваністю, лихоманкою без проявів катаральних явищ.
Лімфатичні вузли у більшості хворих - невеликих розмірів, безболісні, не спаяні з шкірою і один з одним. У рідкісних випадках спостерігаються збільшені лімфатичні вузли розміром від 2,5 до 5 см з утворенням конгломератів в шийно-надключичній області. Зміни в кістково-суглобової системи в деяких випадках виявляються вираженими оссалгіямі в нижніх кінцівках і в області хребетного стовпа, що супроводжується порушенням рухів і ходи. На рентгенограмах кісткової системи відзначаються деструктивні зміни різної локалізації, періостальних реакції, явища остеопорозу. У більшості дітей спостерігається невелике збільшення печінки і селезінки (виступають з-під краю реберної дуги на 2-3 см).
Екстрамедулярні пухлинні ураження частіше проявляються гингивитом і екзофтальм, в тому числі двустороннім- в рідкісних випадках бувають пухлинна інфільтрація м`яких тканин, гіпертрофія піднебінних мигдалин, ураження носоглотки і лицьового нерва, а також лейкеміди на шкірі.
Екстрамедулярні локалізації ГМЛ об`єднує термін "гранулоцитарних (мієлобластна) саркома", Що включає класичну хлором і непігментовані пухлини.
За даними аутопсії, гранулоцитарних (мієлобластна) саркома діагностується в 3-8% випадків у хворих ГМЛ. Вона може передувати або поєднуватися з ознаками ОМЛ, що характеризуються бластной інфільтрацією кісткового мозку і наявністю бластів в периферійній крові, а також спостерігатися при рецидив захворювання. Найбільш частою локалізацією пухлинного росту є орбіта (уражаються орбітальна тканину і внутрішні структури черепа). Бластні клітини частіше представлені М2-типом, мають транслокацию t (8-21). Ряд авторів вказують на більш поганий прогноз у цих хворих, ніж при типовому ГМЛ.
Відео: Олеся Берсенєва, 2 роки, гострий мієлобластний лейкоз, потрібні ліки
Фактори прогнозу у хворих ГМЛ менш вивчені, ніж у хворих з ГЛЛ. Було проведено велику кількість одно- і багатофакторних досліджень, за допомогою яких з`явилася можливість визначення сприятливих і несприятливих ознак захворювання для призначення раціонального лікування. Фактори, від яких залежить прогноз ОМЛ у дітей, поділяють на клінічні і лабораторні. До клінічних можна віднести вік, стать, анамнез, розміри паренхіматозних органів, вираженість геморагічного синдрому, ініціальні ураження ЦНС, час настання ремісії, кількість курсів хіміотерапії. Серед лабораторних прогностичних факторів виділяють чутливість бластних клітин до хіміопрепаратів in vitro, кількість лейкоцитів в аналізі периферичної крові, FAB-варіант ГМЛ, рівень фібриногену, рівень лактатдегідрогенази, наявність паличок Ауера в бластах.
Прогноз при ГМЛ залежить від FAB-морфологічного варіанту, даних генетичного дослідження і імунофенотипу бластних клітин. Так, найбільш сприятливу групу складають хворі з морфологічними варіантами М1, М2 і t (8-21), t (9-11), М3 і t (15-17) або М4 і inv (16). У несприятливу для прогнозу групу входять хворі з варіантами М4 без inv (16), М5, М6 і М7, а також пацієнти, при дослідженні каріотипу пухлинних клітин яких були виявлені наступні хромосомні аномалії: t (9-22), t (6-11 ), t (10-11), del5q-, del7q-, моносомии -5, -7. Крім того, нашими дослідженнями вдалося довести, що на прогноз ОМЛ несприятливо впливає експресія ерітроітних і В-лінійних антигенів на поверхні бластів.
Діагностика Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
Діагноз ГМЛ встановлюється в понад 30% випадків визначення бластів в кістковому мозку. Бласти повинні мати морфологічну і цитохімічних характеристику одного з FAB варіантів ГМЛ.
Цитохімічні дані, спрямовані на діагностику варіантів захворювання, - позитивна реакція на миелопероксидазу, з Суданом чорним Б і неспецифічну естераз, інгібіруемая фтористим натрієм. При цьому сукупність даних показників розрізняється при різних варіантах ГМЛ. Так, наявність позитивної реакції на миелопероксидазу характерно для варіантів М1, М2, М3 і М4, а неспецифічна естераз, інгібіруемая фтористим натрієм, специфічна для варіантів М4 і М5.
Суттєвим доповненням для діагностики ГМЛ є Іммунофенотіпіческіе дослідження, уточнюючі стандартну морфологічну діагностику і варіанти ГМЛ.
Найбільш поширеними і широко вживаними для підтвердження нелімфоідних природи лейкозу є антигени CD13 і CD33, дещо рідше використовується CD65. Оцінка цих трьох маркерів дозволяє підтвердити миелоидную природу пухлинних клітин в 98% випадків ГМЛ у дітей.
Хромосомний аналіз необхідний для прогнозування результатів лікування ГМЛ. Приблизно у 75% дітей, хворих на ГМЛ, можна виявити ту чи іншу хромосомну аберацію, серед яких є аномалії, характерні лише для певних варіантів ГМЛ. Так, t (8-21) асоціюється з М2-варіантом, t (15-17) - з М3-варіантом, inv (16) - з М4-варіантом з еозинофілією. Аномалія 11q23 зустрічається при варіантах М4 і М5 і t (1-22) при М7-варіанті. За допомогою методів молекулярно-біологічної діагностики - полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР) і FISH (fluorescent in situ hybridization) - можна визначити хромосомну аберацію, що не виявлену при стандартному цитогенетичному дослідженні. Це особливо важливо для вибору певного виду лікування в разі підтвердження М3-варіанту. Крім того, завдяки впровадженню методів молекулярної діагностики ГМЛ в даний час у хворих можна констатувати не тільки клініко-гематологічну, але і молекулярну ремісію з подальшим спостереженням за мінімальною залишковою хворобою і визначенням молекулярного рецидиву.
Лікування Гострого мієлоїдного лейкозу (гострого нелімфобластного лейкозу, гострого мієлогенна лейкозу)
Лікування хворих ГМЛ засноване на принципі максимального знищення лейкозного клону клітин. Основним методом лікування захворювання є поліхіміотерапія. В даний час існує декілька напрямків в лікуванні ОМЛ, що включають в себе як застосування нових цитостатиків, так і збільшення доз вже відомих хіміопрепаратів. Крім цих вже досить вивчених і стали традиційними методів впливу на лейкозний процес існують експериментальні підходи з використанням природних біологічно активних препаратів, які тим чи іншим способом впливають на процес кровотворення (всі росткові фактори, інтерлейкіни). Поряд з цитостатичними агентами також намагаються застосовувати лікарські препарати, які володіють потужним моделює впливом на імунну систему (циклоспорин, антілейкоцітарних імуноглобулін). Використання росткових факторів при ГМЛ в даний час дискутується в зв`язку з даними про те, що вони можуть сприяти проліферації пухлинного клону клітин. В даний час деякими дослідниками доводиться можливість застосування колониестимулирующих факторів (граноцит і ін.) У хворих з ГМЛ.
В останні роки в програми лікування гострого нелімфобластного лейкозу (ОНЛЛ) широко впроваджується трансплантація кісткового мозку (ТКМ) - як алогенна (при наявності HLA-сумісного донора), так і аутологічної трансплантація периферичних стовбурових клітин або кісткового мозку.
Сучасні програми лікування ГМЛ складаються з різних етапів - індукції, консолідації, інтенсифікації та підтримуючого лікування в період ремісії (триваючого, як правило, не менше 2 років). Одночасно проводиться профілактика нейролейкоза за допомогою ендолюмбального введення хіміопрепаратів (цітозінарабінозід). В останні роки більш широко стала використовуватися профілактична дистанційна гамма-терапія на область головного мозку.
При проведенні індуктивного і консолідуючого курсів хіміотерапії необхідна максимальна інтенсифікація, що призводить до якнайшвидшому досягненню повних ремісій. Наслідком такої терапії є аплазія кісткового мозку, під час якої різко зростає ймовірність виникнення інфекційних і геморагічних ускладнень, в зв`язку з чим хворі потребують комплексного супровідному лікуванні, що включає в себе замісну, антибактеріальну і дезінтоксикаційну терапію.
Основними препаратами, що входять в використовувані програми поліхіміотерапії, є поєднання цітозінарабінозіда і антрациклінових антибіотиків. До 80-х років застосовувалися схеми ДАТ і "7 + 3". З середини 80-х в програми лікування став впроваджуватися етопозид, що призвело до більш високому числу повних ремісій і збільшення безрецидивної виживаності хворих. Найбільш ефективними програмами лікування, що включають етопозид, є програми BFM-83 і BFM-87. Індукція ремісії складається з цітозінарабінозіда, даунорубіцином і етопозиду, а консолідація - з винкристина, даунорубіцином, цітозінарабінозіда, 6-тіогуанін, преднізолону, циклофосфану з подальшою підтримуючою терапією (цітозінарабінозід і 6-тіогуанін до 104 тижнів з моменту настання ремісії). За даними дослідження BFM-87, п`ятирічна безподієвості виживаність склала 47%.
Одним із шляхів інтенсифікації хіміотерапії і досягнення більш тривалих ремісій є збільшення доз цітозінарабінозіда (до 3000 мг / м2 кожні 12 годин).
Останнім часом з`явилися роботи про застосування мітоксантрону для лікування ГМЛ у дітей, особливо у хворих з поганим прогнозом (М5, М7, М6, М4 без еозинофілії і inv (16), М2 з лейкоцитозом більш 50х109 / л) і при рецидиві захворювання. Найбільш ефективною терапією виявилося поєднання високих доз цітозара, мітоксантрону, етопозиду. Дана терапія призводить до вираженої мієлодепресії, без якої неможливо досягти повної ремісії при ГМЛ, особливо у хворих з несприятливим прогнозом і рецидивами захворювання. Застосування мітоксантрону (12 мг / м2) у хворих з несприятливим прогнозом не призвело до збільшення числа ускладнень при досягненні більшої кількості повних ремісій у хворих з резистентними до терапії формами ОНЛЛ.
Наявні на сьогоднішній день дані говорять про те, що, з одного боку, інтенсифікація хіміотерапії значно підвищила ефективність лікування, з іншого - збільшилася кількість побічних реакцій і ускладнень, в деяких випадках є причиною загибелі хворих.
Напрямок лікування, пов`язане з використанням дифференцирующих агентів, таких як ізомери ретиноєвої кислоти, досягло найбільшого результату при терапії гострого промієлоцитарного лейкозу (М3). При хромосомної аберації t (15-17), що відповідає М3 FAB, точка розриву хромосоми 17 залучає ген, що відповідає ядерного рецептора альфаретіноевой кислоти, що дає можливість відновлення ураженого гена і сприяє апоптозу пухлинних клітин при скороченні кількості епізодів геморагічних ускладнень.
Досвід останніх 20 років показав, що вдосконалення технології супровідного лікування, головним чином методів контролю інфекцій у хворого з індукованої гранулоцитопенією, і поява методик отримання тромбоконцентрату дозволили досягти 80% повних ремісій, незважаючи на значне посилення режимів поліхіміотерапії. Саме тому основними напрямками сучасних протоколів є різні варіанти інтенсифікації хіміотерапії, яка може здійснюватися за допомогою ряду варіантів: введення в уже відомі протоколи додаткових цитостатичних засобів-використання нових цитостатичних препаратів в якості альтернативи вивченим, наприклад більш активних антрациклинов другого покоління (ідарубіцину та мітоксантрону) - циклова інтенсивна хіміотерапія протягом 1,5-2 років після досягнення реміссіі- модифікація стандартних програм хіміотерапії на підставі кінетичних параметрів бластних клітин в ході терапії і характерних особливостей відновлення кровотворення після цитостатического впливу-застосування росткових факторів для прискорення виходу з постхіміотерапевтіческой аплазіі- раннє застосування аутологічної і алогенних трансплантацій кісткового мозку. Принцип ранньої інтенсифікації в даний час є основним у терапії ГМЛ і, за даними багатьох досліджень, має перевагу перед стандартним. Він дозволяє зменшити число хворих з резистентними формами ОМЛ за рахунок збільшення потужності цитостатического впливу на перших, ранніх етапах терапії.
При аналізі даних різних дослідницьких груп стає очевидно, що приблизно у половини хворих, які досягли ремісії, ГМЛ рецидивують. Причому 75% рецидивів виявляється протягом першого року від початку терапії, ще 15% - протягом другого року і 10% рецидивів реєструються пізніше 2 років від початку терапії. У зв`язку з цим метою постреміссіонной терапії є викорінення залишкового лейкозного клону. Постреміссіонная терапія зазвичай класифікується наступним чином: 1) терапія консолідації - постреміссіонная терапія, подібна за інтенсивністю з індукцією, з використанням багаторазово повторюваних препаратів з неперекрестной резістентностью- 2) терапія інтенсифікації: постреміссіонная терапія, метою якої є подолання лікарської резистентності (зазвичай це препарати, раніше використовувані в індукції) - 3) підтримуюча терапія: значно менш інтенсивна постреміссіонная терапія (в деяких дослідженнях до 3 років).
В даний час доведено, що результати лікування хворих ГМЛ, які отримували всі етапи поліхіміотерапії (індукцію ремісії і постреміссіонную терапію) в повному обсязі, значно вище.
У більшості протоколів лікування ОМЛ найбільшого поширення набула підтримуюча рекомендована BFM- групою терапія, яка складається з щоденного прийому 6-тіогуанін в дозі 40 мг / м2 в комбінації з підшкірним введенням цітозінарабінозіда (40 мг / м2 х 4) кожні 4 тижні. Проводиться вона на строк до 18 місяців від початку лікування. Однак з підвищенням інтенсивності постреміссіонной терапії тривалість підтримуючого лікування скорочується.
Профілактика нейролейкоза складається з ендолюмбального введення цітозінарабінозіда, метотрексату або комбінації цих препаратів з гідрокортизоном, з або без краніальної опромінення. Ряд авторів вважають краніальніше опромінення хворих ГМЛ необхідним компонентом терапії, інші дотримуються думки, що краніальніше опромінення необхідно тільки для дітей з первинним ураженням нервової системи, а також для хворих з варіантом М4, з хромосомними порушеннями inv (16). Перевага в проведенні краниального опромінення висловлюють дослідники з групи BFM, які показали зниження частоти не тільки нейролейкозу, але і кістковомозкових рецидивів при її проведенні.
Питання про роль аллогенной ТКМ (алло-ТКМ) у дітей з ГМЛ в першій клініко-гематологічної ремісії в даний час активно дискутується. Хоча алло-ТКМ є ефективним засобом терапії ГМЛ, питання наявності донора і токсичності процесу обмежують її використання. Ключовим питанням застосування алло-ТКМ у дітей з ГМЛ в першій ремісії є виявлення співвідношення антілейкозного ефекту, збільшення рівня виживання хворих з подальшим прийнятною якістю життя.
В даний час кандидатами для алло-ТКМ є пацієнти високою групи ризику, які мають HLA-ідентичного донора кісткового мозку. Проблема аутологічної ТКМ (ауто-ТКМ) або периферичних стовбурових клітин (ПСК) в даний час вивчається. У НДІ дитячої онкології та гематології РОНЦ ім. Н.Н.Блохина РАМН розроблені протоколи лікування хворих, що використовують ауто-ТКМ і ПСК у хворих ГМЛ з високою групою ризику в першій ремісії і при рецидивах захворювання. Вже на сьогоднішній день отримані обнадійливі результати лікування.
У зв`язку з тим що ГМЛ представлений групою неоднорідних захворювань, основним планом оптимізації лікування є індивідуалізація терапії, доповнена попередженням ризику розвитку рецидивів, знаннями про біології окремих підваріант ГМЛ.
Новими препаратами, введеними в лікувальні протоколи ОМЛ у дітей в останнє десятиліття, є 2-хлордеоксіаденозін (2-CDA) і флюдарабін. Застосування в терапії нових агентів, включаючи імунотерапію интерлейкином-2, лімфокінактівірованних кілерами (LAK), генерованих з мононуклеарних клітин периферичної крові, дозволяє сподіватися на значні успіхи в лікуванні ОМЛ в майбутньому.
У відділенні хіміотерапії лейкозів НДІ дитячої онкології та гематології, організованому 25 років тому, проведено лікування 200 хворим ГМЛ у віці від 1,5 місяця до 16 років. За останні 10 років завдяки застосуванню нових підходів до лікування дітей з ГМЛ з включенням нових хіміотерапевтичних агентів і ТКМ вдалося збільшити виживаність хворих до 50%, що в два рази перевищує результати терапії з використанням програми лікування "7 + 3" (Цітозінарабінозід і рубомицин).
Завдяки впровадженню в діагностику і програмну терапію ОМЛ нових технологій вдалося досягти значного прогресу в результатах лікування рецидивів ОМЛ у дітей.
