Паклітаксел

зміст

Опис фармакологічної дії
Показання до застосування
Форма випуску
Фармакодинаміка
Фармакокінетика
Використання під час вагітності
Протипоказання до застосування
Побічна дія
Спосіб застосування та дози
Передозування
Взаємодії з іншими препаратами
Запобіжні заходи при прийомі
Особливі вказівки при прийомі
Умови зберігання
Термін придатності
Належність до ATX-класифікації

Відео: 2 Тими VS Я [BedWars] КАРТА: таксол | MINECRAFT |

Опис фармакологічної дії

Надає цитотоксичну антимітотичну дію.

Активує збірку мікротрубочок з тубулінових димарів і стабілізує їх, запобігаючи деполімеризації.

Внаслідок цього пригнічує динамічну реорганізацію мікротубулярної мережі в інтерфазі і в період мітозу.

Індукує аномальне розташування мікротрубочок у вигляді пучків протягом усього клітинного циклу і множинних зірчастих згущень (Астер) протягом мітозу.

Показання до застосування

Рак яєчників, рак молочної залози, недрібноклітинний рак легені, плоскоклітинний рак голови та шиї, перехідно-клітинний рак сечового міхура, рак стравоходу, лейкоз, саркома Капоші у хворих на СНІД.

Форма випуску

Концентрат для приготування розчину для інфузій 6 мг / мл-флакон (флакончик) 16.7 мл пачка картонна 1
Концентрат для приготування розчину для інфузій 6 мг / мл-флакон (флакончик) 5 мл пачка картонна 1

Концентрат для приготування розчину для інфузій 6 мг / мл-флакон (флакончик) 5 мл пачка картонна 10-

Фармакодинаміка

Фармакокінетика

Фармакокінетичніпараметри паклітакселу визначалися після інфузій препарату в дозах 135 і 175 мг / м2 протягом 3 і 24 годин при проведенні рандомізованих досліджень Фази 3 у хворих на рак яєчників. При в / в введенні протягом 3 ч в дозі 135 мг / м2 Cmax становило 2170 нг / мл, AUC - 7952 нг / ч / мл-при введенні тієї ж дози протягом 24 год - 195 нг / мл і 6300 нг / ч / мл відповідно. Cmax і AUC - залежать від дози. При 3-годинної інфузії збільшення дози на 30% (від 135 до 175 мг / м2) призводить до підвищення Cmax і AUC на 68 і 89% відповідно, при 24-годинної інфузії Cmax підвищується на 87%, AUC - на 26%.

У дослідженнях in vitro показано, що при концентраціях паклітакселу 0,1-50 мкг / мл 89-98% речовини зв`язується з білками сироватки.

Після в / в введення паклітакселу динаміка зниження плазмової концентрації носить двофазний характер: початкове швидке зниження відображає розподіл в тканини і його значне виведення. Пізніша фаза частково зумовлена відносно повільним вивільненням паклітакселу з тканин.

При в / в введенні час напіврозподілу з крові в тканини - в середньому 30 хв. Уявний об`єм розподілу в рівноважному стані при 24-годинної інфузії становить 227-688 л / м2. Легко проникає і абсорбується тканинами, переважно накопичується в печінці, селезінці, підшлунковій залозі, шлунку, кишечнику, серці, м`язах.

Метаболізм паклітакселу у людини до кінця не вивчений. Після в / в інфузії (1-24 год) середні значення кумулятивної екскреції незмінної речовини з сечею становлять 1,3-12,6% дози (15-275 мг / м2), що вказує на екстенсивний позанирковий кліренс. Показано, що метаболізм паклітакселу у тварин здійснюється в печінці. Ймовірно основним механізмом метаболізму паклітакселу в організмі людини є біотрансформація в печінці і виведення з жовчю. Основні метаболіти - продукти гидроксилирования.

Вплив порушення функції нирок або печінки на метаболізм після 3-годинної інфузії не досліджувалась.

Фармакокінетичні параметри, отримані в одного хворого, свідчать про те, що діаліз не впливає на швидкість виведення препарату з організму. Т1 / 2 і сумарний кліренс варіабельні (залежать від дози і тривалості в / в введення): при дозах 135-175 мг / м2 і тривалості інфузії 3 або 24 год середні значення Т1 / 2 знаходяться в діапазоні 13,1-52,7 год , кліренс - 12,2-23,8 л / год / м2. При повторних інфузіях не акумулюється.

Використання під час вагітності

Протипоказано при вагітності (можливо ембріо- і фетотоксіческое дію).

Категорія дії на плід по FDA - D.

На час лікування слід припинити грудне вигодовування (невідомо, чи проникає паклітаксел в грудне молоко).

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість (в т.ч. до поліоксиетілірованноє касторової олії), виражена нейтропенія - менше 1,5 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування), у хворих з саркомою Капоші - нейтропенія менше 1,0 · 109 / л (вихідна або розвинулася в процесі лікування).

Побічна дія

За об`єднаним даними 10 досліджень, що включали 812 пацієнтів (493 - рак яєчників, 319 - рак молочної залози), з використанням різних доз і при різній тривалості введення паклітакселу спостерігалися наступні побічні ефекти.

Гематологічні: нейтропенія менше 2 · 109 / л (90%), нейтропенія менше 0,5 х 109 / л (52%), лейкопенія менше 4 · 109 / л (90%), лейкопенія менше 1 х 109 / л (17% ), тромбоцитопенія менше 100 · 109 / л (20%), тромбоцитопенія менше 50 · 109 / л (7%), анемія - рівень гемоглобіну менше 110 г / л (78%), анемія - рівень гемоглобіну менше 80 г / л ( 16%).

Пригнічення функції кісткового мозку (головним чином нейтропенія) є основним токсичним ефектом, що обмежує дозу паклітакселу.

Нейтропенія залежить в меншій мірі від дози препарату і більшою - від тривалості введення (більш виражена при 24-годинної інфузії). Найнижчий рівень нейтрофілів зазвичай відзначається на 8-11 день лікування, нормалізація настає на 22 день. Підвищення температури зазначалося у 12% пацієнтів, інфекційні ускладнення - у 30% хворих. Летальний результат зареєстрований у 1% хворих з діагнозами сепсис, пневмонія і перитоніт. Найбільш поширеними інфекціями, супутніми нейтропенії, є інфекції сечовивідних і верхніх дихальних шляхів.

При розвитку тромбоцитопенії найменший рівень тромбоцитів зазвичай відзначається на 8-9 день лікування. Кровотечі (14% випадків) були локальними, частота їх виникнення не була пов`язана з дозою і часом введення.

Частота і тяжкість анемії не залежали від дози і режиму введення паклітакселу. Переливання еритроцитарної маси знадобилося 25% хворих, переливання тромбоцитарної маси - 2% пацієнтів.

У хворих на саркому Капоші, що розвинулася на тлі СНІДу, пригнічення кістково-мозкового кровотворення, інфекції і фебрильна нейтропенія можуть виникати більш часто і мати більш тяжкий перебіг.

Реакції підвищеної чутливості. Частота і тяжкість реакцій гіперчутливості не залежали від дози та режиму введення паклітакселу. У всіх пацієнтів при проведенні клінічних досліджень перед введенням паклітакселу проводилася адекватна премедикація. Реакції підвищеної чутливості спостерігалися у 41% хворих і в основному проявлялися у вигляді припливів крові до обличчя (28%), висипи (12%), артеріальної гіпотензії (4%), задишки (2%), тахікардії (2%) і артеріальної гіпертензії (1%). Важкі реакції підвищеної чутливості, які вимагали терапевтичного втручання (задишка, що вимагає застосування бронхорасширяющих коштів, артеріальна гіпотензія, що вимагає терапевтичного втручання, ангіоневротичний набряк, генералізована кропив`янка) відзначалися в 2% випадків. Ймовірно, ці реакції є гістамін-опосередкованими. У разі тяжких реакцій гіперчутливості вливання препарату слід негайно припинити і почати симптоматичне лікування, причому вводити препарат повторно не слід.

Серцево-судинні. Артеріальна гіпотензія (12%, n = 532) або гіпертензія і брадикардія (3%, n = 537) були відзначені під час введення препарату. В 1% випадків спостерігалися важкі побічні ефекти, які включали непритомність, порушення ритму серця (асимптоматична шлуночкова тахікардія, бігемінія і повна AV блокада і непритомність), гіпертензію і венозний тромбоз. У одного пацієнта з синкопе при 24-годинної інфузії паклітакселу в дозі 175 мг / м2 розвинулася прогресуюча гіпотензія з летальним результатом.

В ході клінічних випробувань також спостерігалися відхилення на ЕКГ (23%). У більшості випадків не було будь-якої чіткої зв`язку між застосуванням паклітакселу і змінами на ЕКГ, зміни не були клінічно значущими або мали мінімальне клінічне значення. У 14% пацієнтів з нормальними параметрами ЕКГ до включення в дослідження відзначені відхилення на ЕКГ, що виникли на тлі лікування.

Неврологічні. Частота і вираженість неврологічних проявів були дозозалежними, але на них не впливала тривалість інфузії. Периферична нейропатія, головним чином проявляється у формі парестезії, спостерігалась у 60% хворих, у важкій формі - у 3% хворих, в 1% випадків послужила причиною скасування препарату. Частота периферичної нейропатії збільшувалась при наростанні сумарної дози паклітакселу. Симптоми зазвичай з`являються після багаторазового застосування і слабшають або зникають протягом декількох місяців після припинення лікування. Попередня нейропатія внаслідок раніше проведеного лікування не є протипоказанням для терапії паклітакселом.

Інші серйозні неврологічні порушення, що спостерігалися після введення паклітакселу (менше 1% випадків): судомні напади типу grand mal, атаксія, енцефалопатія. Є повідомлення про нейропатії на рівні вегетативної нервової системи, яка приводила до паралітичної непрохідності кишечника.

Артралгія / міалгія відзначалися у 60% хворих і мали важкий характер у 8% хворих. Зазвичай симптоми мали транзиторний характер, з`являлися через 2-3 дні після введення паклітакселу і проходили протягом декількох днів.

Гепатотоксичность. Підвищення рівня АСТ, лужної фосфатази і білірубіну в сироватці крові спостерігалося у 19% (n = 591), 22% (n = 575) та 7% (n = 765) хворих відповідно. Описані випадки некрозу печінки та енцефалопатії печінкового походження з летальним результатом.

Гастроинтестинальні. Нудота / блювання, діарея та мукозит відзначалися у 52, 38 і 31% хворих відповідно і носили легкий або помірний характер. Мукозит частіше відзначався при 24-годинної інфузії, ніж при 3-годинний. Крім того, спостерігалися явища непрохідності або перфорації кишечника, нейтропенічного ентероколіту (тифліту), тромбоз брижових артерії (включаючи ішемічний коліт).

Реакції в місці в / в ін`єкції (13%): місцевий набряк, больові відчуття, еритема, індурація. Ці реакції частіше спостерігаються після 24-годинної інфузії, ніж після 3-годинної. В даний час будь-які специфічні форми лікування реакцій, пов`язаних з екстравазацією препарату, невідомі. Є повідомлення про розвиток флебіту і целюліту при введенні паклітакселу.

Інші токсичні прояви. Оборотна алопеція спостерігалася у 87% хворих. Повне випадання волосся відзначається майже у всіх хворих між 14-21 днями терапії. Зустрічалося порушення пігментації або знебарвлення нігтьового ложа (2%). Спостерігалися також транзиторні шкірні зміни в зв`язку з підвищеною чутливістю до паклітакселу. Про набряку повідомлялося у 21% хворих, в т.ч. у 1% - у вираженій формі, але ці випадки не були причиною відміни препарату. У більшості випадків набряк був фокальним і обумовленим захворюванням. Є повідомлення про рецидив шкірних реакцій, пов`язаних з опроміненням.

Спосіб застосування та дози

В / в, у вигляді 3-годинної або 24-годинної інфузії (безпосередньо перед введенням препарат розбавляють до концентрації 0,3-1,2 мг / мл відповідними розчинами).

Режим дозування встановлюють індивідуально, залежно від показань, що проводиться раніше хіміотерапії (або її відсутності), стану кровотворної системи, схеми хіміотерапії.

Передозування

Симптоми: мієлосупресія, периферична нейротоксичність, мукозит.

Лікування: симптоматичне. Специфічний антидот не відомий.

Взаємодії з іншими препаратами

За даними клінічних досліджень, при введенні паклітакселу після інфузії цисплатину спостерігалася більш виражена мієлосупресія і зниження кліренсу паклітакселу приблизно на 33% в порівнянні зі зворотним послідовністю введення (паклітаксел перед цисплатином).

У дослідженнях in vitro кетоконазол інгібує біотрансформацію паклітакселу. Циметидин, ранітидин, дексаметазон, діфенгідрамін не впливають на зв`язування паклітакселу з білками плазми крові.

Інгібітори мікросомального окислення (у т.ч. кетоконазол, циметидин, хінідин, циклоспорин) пригнічують метаболізм паклітакселу.

Запобіжні заходи при прийомі

Лікування повинно здійснюватися лікарем, який має досвід проведення хіміотерапії, і при наявності умов, необхідних для купірування ускладнень. Обов`язковий постійний контроль периферичної крові, артеріального тиску, частоти серцевих скорочень та інших параметрів життєво важливих функцій (особливо при первинній інфузії або протягом першої години введення).

При використанні паклітакселу в комбінації з цисплатином спочатку слід вводити паклітаксел, а потім цисплатин.

Щоб уникнути розвитку важких реакцій гіперчутливості (і для поліпшення переносимості) перед інфузією всім пацієнтам слід проводити премедикацію з використанням глюкокортикоїдів, антигістамінних препаратів і блокаторів гістамінових H2-рецепторов- приблизна схема: дексаметазон (або аналог) - 20 мг всередину або в / м за 6 -12 год до введення паклітакселу, дифенгідрамін (або аналог) - 50 мг в / в і циметидин - 300 мг (або ранітидин - 50 мг) в / в за 30-60 хв до введення. При виникненні важких алергічних реакцій під час інфузії введення негайно припиняють і проводять симптоматичну терапію.

При розвитку нейтропенії хворим не слід знову призначати препарат до відновлення вмісту нейтрофілів до рівня не менше 1,5 · 109 / л і не менше 1 · 109 / л при саркомі Капоші (див. «Протипоказання»). При розвитку внаслідок інфузії паклітакселу важких нейропатических периферичних порушень або вираженою нейтропенії (менше 0,5 х 109 / л), в т.ч. що триває 7 днів і більше або супроводжується інфекційними ускладненнями, при необхідності повторних курсів рекомендується зниження дози на 20%.

При появі в ході лікування паклітакселом значних порушень серцевої провідності необхідно призначити відповідне лікування, а при наступному введенні препарату слід проводити безперервний моніторинг функцій серця.

В період лікування показано утримуватися від занять потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Під час лікування рекомендується використовувати адекватні методи попередження вагітності.

Особливі вказівки при прийомі

При роботі з паклітакселом, як і при роботі з іншими протипухлинними препаратами, необхідно дотримуватися обережності. Приготуванням розчинів повинен займатися навчений персонал у спеціально призначеній для цього зоні з дотриманням захисних заходів (рукавички, маски і ін.). У разі контакту препарату зі шкірою або слизовими оболонками необхідно ретельно промити водою слизові оболонки, а шкіру - водою з милом.

При приготуванні, зберіганні і введенні паклітакселу слід користуватися обладнанням, яке не містить деталей із ПВХ.

Умови зберігання

Список Б .: В захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C.

Термін придатності

24 міс.

Належність до ATX-класифікації

L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

Відео: Hazelnuts from forest hazelnuts beneficial properties

L01 Протипухлинні препарати

L01C Алкалоїди рослинного походження

L01CD Таксоіди

L01CD01 Paclitaxel

Поділися в соц мережах:

Увага, тільки СЬОГОДНІ!