Гепатолентикулярна дегенерація (хвороба вестфаля-вільсона-коновалова)

зміст

1. Що таке гепатолентикулярной дегенерація (хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова) -
2. Що провокує / Причини гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)
3. Патогенез (що відбувається?) Під час гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)
4. Симптоми гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)
5. Діагностика гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)
6. Лікування гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Що таке гепатолентикулярной дегенерація (хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова) -

Хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова - спадкове захворювання, обумовлене порушенням обміну міді, що протікає з переважним ураженням печінки, нирок, ЦНС, а також інших органів і систем.

Що провокує / Причини гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Захворювання успадковується за аутосомно-рецесивним типом. Ген розташований в довгому плечі хромосоми 13, експресується в печінці, нирках, плаценті. Його продукт - катіон, який транспортує Р-тип АТФазного протеїну (АТР7В), локалізується в цитоплазмі і апараті Гольджи клітин печінки і головного мозку. Функціонально важливими є.

• 6 медьсвязивающіх доменів;
• домен, який бере участь в трансдукцні енергії, що вивільняється при гідролізі АТФ;
• АТФ-зв`язуючий домен;
• 8 гідрофобних ділянок на клітинній мембрані.

Поширеність. Частота гепатолентикулярной дегенерації (ГЛД) становить 1:30 000 населення. Хворі ГЛД складають 6-12% від числа всіх хворих з фульмінантний печінковою недостатністю. Зао ° левание зустрічається у всіх країнах, незалежно від національності Кожен хворий є гомозиготною носієм аномального ге # а Приблизно 1,1% населення світу, т. Е. 50 млн чоловік, є гет розіготнимі носіями даного гена.

Захворювання зустрічається з однаковою частотою серед осіб чоловік-кого і жіночої статі. Його частота висока в регіонах, де існують близькоспоріднені шлюби (Іран, Ємен, Ірландія). Гетерозиготні носії зустрічаються з частотою 1 на 22 людини.

Патогенез (що відбувається?) Під час гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Відомо близько сотні різних мутацій, які зачіпають ген, котрий викликав захворювання. Найбільш поширеною мутацією є H1069Q у гетерозиготних носіїв гена захворювання не розвивається, хоча при лабораторному дослідженні виявляються субклінічні зміни в метаболізмі міді.

Відео: Хвороба Вільсона-Коновалова

У нормі у здорової людини з їжею за добу в організм потрапляє 2-5 мг міді. До продуктів з високим вмістом міді відносяться бобові, шоколад, печінка, нирки та ін. В шлунково-кишковому тракті мідь транспортується в епітелій тонкої кишки, де близько 40-75% залишається пов`язаної зі специфічним білком в клітинах, а потім виводиться з фекаліями при десквамації епітелію. 25-60% міді з тонкої кишки абсорбується в систему портальної вени. Мідь, пов`язана з білками і амінокислотами, транспортується в печінку. Невелика частина альбумінсвязанной міді (lt; 50 мкг / добу) потрапляє в системний кровотік і екскретується нирками. У гепатоците мідь включається в специфічні металлоензім. Експорт міді здійснюється за допомогою транспортного білка церулоплазміну (ЦПЛ) Включення міді в ЦПЛ відбувається в апараті Гольджі за участю продукту гена медьтранспортірующего АТФ-азного протеїну Р-типу, який бере участь в лізосомальної екскреції міді. До 80% надійшла в печінку міді екскретується жовчю, в якій мідь пов`язана з великомолекулярних білками, які перешкоджають її реабсорбції в тонкій кишці, і, таким чином, співвідношення між надходженням і екскрецією міді стає рівним.

У патогенезі захворювання провідна роль належить порушенню балансу між надходженням з їжею і екскрецією міді. При хворобі Вестфаля-Вільсона-Коновалова в організмі не порушена абсорбція міді в кишечнику. Має місце зниження екскреції оди з жовчю, що призводить до її накопичення в печінці. Зниження екскреції міді з жовчю обумовлено дефектом або повним відсутність про-Вієм продукту гена ГЛД, що визначає її транспорт в апарат ЛьДЖі і подальше виділення з лізосомами в жовч. Наруша-Ся включення міді в апоЦПЛ, що сприяє низькому утримуючи-НІ1 ° ЦПЛ.

Мідь як прооксидант каталізує утворення вільних радикалів і сприяє процесам перекисного окислення ліпідів. Зазначені зміни призводять до порушення функції плазматичної мембрани, мембран мітохондрій, виходу лізосомальних ензимів в клітину, порушення функціонування білків, зниження вмісту антиоксидантів (глутатіону і токоферолу), що стимулює синтез колагену, процеси фиброзирования.

Після всмоктування в кишечнику мідь надходить в печінку, де зв`язується з синтезованим печінкою церулоплазміном, надалі циркулює в крові, звідки вибірково захоплюється тканинами і органами. При цьому захворюванні виявляється генетичний дефект синтезу церулоплазміну, який відноситься до аг-глобулинам. Зниження або відсутність активності церулоплазміну порушує надходження достатніх кількостей міді до ферментам тканинного дихання, кровотворних органів. При хворобі Вестфаля-Вільсона-Коновалова збільшена абсорбція міді в кишечнику, знижений синтез церулоплазміну і екскреція міді з жовчю. При цьому збільшується вміст в крові і тканинах вільної міді, а також виділення її з сечею. Вільна мідь, яка накопичується в тканинах, блокує SH-групи багатьох ферментів. Наслідком недостатнього використання міді є депонування її в печінці, мозку, нирках, рогівці, інших органах.

Симптоми гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Особливості клінічних проявів:

Поступове накопичення міді в органах і системах відбувається в певній послідовності У дитини з дефектним геном мідь спочатку накопичується в печінці, що маніфестується в дитячому віці - один з клінічних варіантів її поразки (гострий гепатит, хронічний гепатит, фульмінантна печінкова недостатність, рідше цироз печінки). Печінкова маніфестація ГЛД відзначається найбільш часто (42%). Коли печінка насичується міддю, остання накопичується в ЦНС, що сприяє нейропсихічні проявам захворювання, що розвиваються в 2-му і 3-му десятиліттях життя. У 15% хворих захворювання маніфестується гематологічними синдромами (гемолітична анемія). Накопичення міді в рогівці відбувається після насичення металом печінки. Тому кільце Кайзера-Флейшера може бути відсутнім у дітей і підлітків з печінковими проявами захворювання. Крім того, мідь може накопичуватися в нирках, шкірі, серце кістково-суглобової і ендокринній системах. У перебіг хвороби виділяють латентну фазу (тривалість 5-7 років) і розвиток клінічних проявів (печінкових, неврологічних). У дітей захворювання чаші манифестируется одним з варіантів ураження печінки. Органами-мішенями при ГЛД є печінку і центральну нервову систему. Печінка в першу чергу піддається токсичного впливу міді. Неврологічні прояви хвороби найчастіше відбуваються у віці від 15 до 30 років, про ураження печінки спостерігається вже в 5-6-річному віці. Ураження печінки може довгі роки залишатися безсимптомним або мати стерту клінічну картину. З розвитком захворювання формується хронічний гепатит, виявляється жовтяницею, гіпергаммаглобу-Лінем. При подальшому прогресуванні процесу розвивається цироз печінки з портальною гіпертензією і печінково-клітинною недостатністю. Хвороба Вестфаля-Вільсона-Коновалова може десятиліттями проявлятися ознаками ураження печінки, часто із зазначенням на захворювання цирозом печінки у інших членів сім`ї.

У той же час захворювання може розвинутися і у літніх пацієнтів, супроводжуючись ознаками важкого ураження печінки, без неврологічної симптоматики або без кільця Кайзера-Флейшера. Існує абдомінальна форма Керара, при якій ураження печінки переважає на всьому протязі хвороби і рано ускладнюється печінковою недостатністю. Серед нервово-психічних розладів слід виділити флексорного-екстензорний тремор. Його вираженість коливається від ледь помітного тремтіння рук до тремору всього тіла. Типовий «пурхають» тремор посилюється при хвилюванні і цілеспрямованих діях М`язова дистонія відзначається в різному ступені у всіх хворих Крім того, спостерігаються гипомимия, гіперсалівація, утруднена монотонна мова, зниження інтелекту. Ураження нирок проявляється периферичними набряками, мікрогематурією, незначною протеїнурією, підвищенням концентрації креатиніну в крові.

Перебіг хвороби часто ускладнює внутрнсосудістий гемоліз, що виявляється гемолітична анемія. Досить рідкісними, але характерними змінами є блакитні лунки у нігтьового ложа. При ГЛД може спостерігатися кістково-суглобової синдром з остеопорозом або остеомаляцією, ураженням колінних суглобів і хребта. У 34% хворих на ЕКГ визначаються гіпертрофія лівого або обох шлуночків, синдром ранньої реполяризації, аритмії.

Діагностика гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Особливості діагностики:

Скринінг на хворобу Вестфаля-Вільсона-Коновалова необхідно проводити у пацієнтів у віці від 3 до 40 років, що мають пояснене збільшення амінотрансфераз, прояви ФПН, ХГ, цирозу печінки, неврологічні зміни невстановленої етіології, порушення в поведінці, координації рухів, психічні симптоми, рогівкові кільця КайзераФлейшера, Кумбс-негативну гемолітична анемія, сімейний анамнез через хворобу Вестфаля-Вільсона-Коновалова. В діагностиці захворювання важливе місце відводиться типовій клінічній картині у вигляді ураження печінки і нервової системи, виявлення сімейного характеру захворювання, появи кілець Кайзера-Флейшера на рогівці. Серед лабораторних даних звертають на себе увагу зниження або відсутність активності церулоплазміну в сироватці крові, збільшення вмісту міді, не пов`язаної з церулоплазміном, в сироватці крові (300 мкг / л і більше), підвищення вмісту міді в органах, зокрема в тканини печінки, підвищення екскреції міді з сечею (більше 200 мкг / добу). Отже, комбінація таких проявів, як анемія, виражена жовтяниця і відносно низька активність амінотрансфераз, повинна насторожувати щодо гострого перебігу захворювання.

При морфологічному дослідженні печінки специфічні изме нения нехарактерні. У той же час при гострому гепатиті частіше відзначаються набряк гепатоцитів, поодинокі некрози, лимфоцитарная інфілк. трация. У хворих на хронічний гепатит в печінці визначається балон і жирова дистрофія і некроз гепатоцитів, лімфоїдна інфільтрація, фіброзірованіс портальних трактів вакуолизация ядер гепатоцитів. Фульмінантна печінкова недостатність морфологічно проявляється дрібнокраплинного ожирінням і коагуляційний некрозами гепатоцитів, наявністю тілець Меллорі, гіпертрофією клітин Купфера, що містять велику кількість пігменту. В якості діагностичного методу використовують визначення міді в тканині печінки (нормальний вміст міді в печінці 15-55 мкг / г сухої печінки). В останні роки для діагностики використовують поглинання печінкою радіоактивної міді і генетичне обстеження. Співвідношення радіоактивності печінки через 24 і 2 години після внутрішньовенного введення радіонукліда в нормі одно 1,4-9,0, тоді як при хворобі Вестфаля-Вільсона-Коновалова це співвідношення становить 0,2-0,3.

Наш досвід ведення гепатологічних хворих показує, що у багатьох пацієнтів, які страждають хронічними захворюваннями печінки "не-Вільсоновском» природи, також спостерігається порушення метаболізму міді. Однак, на відміну від гепатолентикулярной дегенерації, у цій категорії хворих має місце надмірний вміст даного металу в сироватці крові поряд з підвищенням рівня сироваткового церулоплазміну. Порушення обміну міді при хронічних захворюваннях печінки (за відсутності генетично зумовленого дефекту метаболізму) включається в мультифакторний механізм розвитку гіпоксії гепатоцитів за рахунок токсичної дії самої міді, порушення адаптаційної антиоксидантної системи, імунних порушення з розвитком мікроциркуляторних синусоїдальних розладів. Мідь, будучи блокатором сульфгідрильних груп, посилює дисбаланс антиоксидантної системи, що сприяє активації ферментів, що беруть участь в обміні і синтезі колагену, прискорюючи процеси фиброгенеза. Нестабільність параметрів антиоксидантного захисту в комплексі з нару&rsquo- ням метаболізму гепатоцитів на фоні зміненого обміну міді сприяє активації системи фагоцитів, що при&rsquo- водить до ряду важких імунних, реологічних порушень, спосо ствующих прогресуванню патологічного процесу (див рис а кольоровий вклейки).

Лікування гепатолентикулярной дегенерації (хвороби Вестфаля-Вільсона-Коновалова)

Особливості лікування гепатолентикулярной дегенерації:

У лікуванні використовується дієта № 5, багата білком, з обмеженням продуктів, що містять мідь. Медикаментозне лікування спрямоване на виведення міді з організму: найбільше поширення при лікуванні ГЛД отримав D-пеніциламін. Препарат утворює такі сполуки з міддю, які легко фільтруються через ниркові клубочки, т. Е. Збільшується її виведення з сечею. Дози становлять від 0,3-1,3 до 3-4 г / сут, в залежності від величини екскреції міді з сечею. Після клінічного поліпшення можливе зниження дози. Протягом перших 2 міс лікування кожні 2 тижні проводиться клінічний аналіз крові (кількість формених елементів) і сечі (величина протеї-Нурии), в подальшому протягом наступних 6 міс щомісяця. Підтримуюча терапія становить 0,75-1,25 г / сут. Тріентін використовується як альтернативний медьхелатірующій агент у хворих, толерантних до D-пеніциламіну. Доза становить 1-2 г / добу в 3 прийоми. Препарат приймають натще. Лікування хелаторамі міді не повинно припинятися під час вагітності, при цьому доза D-пеницилла-міна повинна становити 0,75-1 г / сут. Лікування проводять довічно. Препарат протипоказаний при початковій лейкопенії, тромбоцит-топенія, прекомі і комі. Широко застосовують ін`єкції вітамінів B1 і Вб, так як при цьому захворюванні надлишкові кількості міді блокують їх активність. Менш токсичним, на відміну від D-пеницилл-аміну, є сульфат цинку, що гальмує абсорбцію міді в кишечнику. Доза 200 мг 3 рази на день за 30 хв до їди. БАЛ - британський антилюїзит (2,3-димеркаптопропанол) - вводять внутрішньом`язово по 1,25-2,5 мг / кг 2 рази на день протягом 10-20 днів, з перервою між курсами 20 днів. Інша методика: введення 200-300 мг 2 рази на день протягом декількох місяців до отримання ефекту. Застосування препарату обмежено через хворобливості ін`єкцій і появи ознак інтоксикації при тривалому лікуванні. Унітіол (5% розпір) призначають по 5-10 мл щодня або через день, на курс 25-й в / м ін`єкцій. Повторні курси через 2-3 міс. Пацієнтам з тяжким ураженням печінки показана ортотопіческая трансплантація органу.

прогноз:

Перебіг хвороби, як правило, прогресуюче, що веде до нвалідізаціі.