Первинний склерозуючий холангіт

Відео: СУЧАСНІ ПРОБЛЕМИ ДИТЯЧОЇ ГАСТРОЕНТЕРОЛОГІЇ. Апостолівський ЧИТАННЯ часть2

зміст

1. Що таке Первинний склерозуючий холангіт -
2. Що провокує / Причини Первинного склерозирующего холангіту
3. Симптоми Первинного склерозирующего холангіту
4. Діагностика Первинного склерозирующего холангіту
5. Лікування Первинного склерозирующего холангіту

Що таке Первинний склерозуючий холангіт -

Первинний склерозуючий холангіт (ПСХ) - хронічне холестатичне захворювання печінки невідомої етіології, яке характеризується негнійний деструктивним запаленням, облітеруючий склероз і сегментарної дилатацією всередині і позапечінкових жовчних проток, що приводить до розвитку біліарного цирозу печінки, портальної гіпертензії та печінкової недостатності. Склерозуючий процес може вражати також жовчний міхур і протоки підшлункової залози.

До середини 70-х років ПСХ вважався казуїстично рідкісним захворюванням: з часу першого спостереження склерозу холедоха в світовій літературі було описано менше 100 випадків-діагноз ставили найчастіше на операції або розтині. Використання ендоскопічної ретроградної холангиографии кардинально розширило можливості розпізнавання хвороби, яка в даний час не рахується рідкісної і поширена з частотою приблизно 1-4 випадки на 100 000 населення.

Що провокує / Причини Первинного склерозирующего холангіту

Етіологія ПСХ остаточно не уточнена. Важлива роль в його розвитку відводиться генетичним і імунним механізмам. Концепція ПСХ як аутоімунної хвороби з генетичною схильністю грунтується на повідомленнях про сімейні випадках ПСХ, поєднанні ПСХ з іншими аутоімунними захворюваннями, перш за все з неспецифічним виразковим колітом (НВК), високою частотою виявлення антигенів HLA B8 і DR3, що виявляються при інших аутоімунних захворюваннях, порушеннях клітинного і гуморального імунітету (сенсибілізація лімфоцитів до антигенів протеїнової фракції жовчі, гальмування міграції лейкоцитів у відповідь на антигени жовчі, зрушення в субпопуляція лімфоцитів периферичної крові, виявлення аутоантитіл (антинуклеарних, до гладкої мускулатури, цитоплазмі нейтрофілів), підвищення рівня IgM та циркулюючих імунних комплексів (ЦВК ) в сироватці та жовчі, активація метаболізму комплементу).

До основних клітинам, які беруть участь в пошкодженні жовчних проток, відносяться цитотоксичні Тлімфоціти. Передбачається, що їх активація відбувається при взаємодії з антигенами II класу головного комплексу гістосумісності, які неадекватно виділяються на поверхні епітеліальних клітин проток. Уточнюється роль надлишкової продукції в жовчних протоках міжклітинних адгезивних молекул (МКАМ1), які опосередковують адгезію лімфоцитів до біліарним структурам. Було висунуто гіпотеза про участь у запуску цитотоксичних реакцій реовіруси III типу (REOIII), можливо, дефектного, який змінює імуногенність специфічних антигенів жовчного тракту. Інтерес до REOIII викликаний експериментальними роботами, що демонструють розвиток склерозу жовчних проток після внутрішньочеревних ін`єкцій REOIII новонародженим мишам. У 30% хворих виявляється підвищення титру антитіл до REOIII, однак при дослідженні тканини печінки хворих за допомогою імуногістохімічних і вірусологічних методів не вдається виявити присутність даного вірусу.

Передбачається також участь нейтрофілів в патологічному процессе- підставою для цього служить виявлення нейтрофілів в інфільтратах навколо проток (поряд з лімфоцитами), а також виявлення в крові антііейт рофільних цитоплазматических антитіл (АНЦА), направленнич проти компонентів гранул цитоплазми нейтрофілів (і моноцитів). Патогенетичне значення АНЦА в останні роки активно вивчається при широкому спектрі аутоімунних хвороб, що характеризуються хронічним запаленням, проте неясно, чи дійсно вони підтримують і посилюють запалення, викликаючи дегрануляцію нейтрофілів з вивільненням лізоеомальних ферментів і кисень радикалів (як показано in vitro в присутності цітокінов- або ж є тільки маркерами запалення. При визначенні АНЦА стандартним методом імунофлюоресценції з існользова ням нейтрофілів здорових донорів, фіксованих етанолом можуть спостерігатися два різних типи світіння - так званий класичний дифузний (КАНЦ) і перінуклеарним (панцу), що пов`язано з різною антигенною спрямованістю АНЦА, Виявлення КАНЦ в більшості випадків означає присутність антитіл до протеіназе3 (характерних насамперед для гранулематоза Вегенера). панцу взаємодіють з більш широким колом цитоплазматичних антигенів - мієлопероксидази, еластазою, лак тоферріном, іншими поліпептидами і зустрічаються при таких за болеваниях печінки і кишечника, як неспецифічний виразковий коліт (у 60-75% хворих), хвороба Крона (у 10-20%), аутоімунний хронічний активний гепатит (у 60-70%), первинний біліарний цироз (у 30-40%), первинний склерозуючий холангіт (у 60-85 %).

Виявлення панцу при НВК і OCX, можливо, є від раженіем загальних імунопатологічних механізмів, проте анти гени, втягують а реакції з АНЦА, при цих захворюваннях різні (крім лактоферину). Частота виявлення панцу при ізольованих формах ПСХ і поєднаних з НВК приблизно однакова, Подальше вивчення АНЦА пов`язано з уточненням ан тігенной специфічності і з`ясуванням їх можливою діфферен ціальнодіагностіческого значення. Крім того, показана кореляція титрів АНЦА з підвищенням активності трансаміназ, хоча дані, що стосуються зв`язку АНЦА і активності печінкового процесу при ПСХ, суперечливі і підлягають уточненню. Часте поєднання ПСХ з НВК дозволяє обговорювати етіологічну роль портальної бактеріємії або токсемії (всмоктування з кишечника лшюподіса харидов і полімерів клітинної стінки бактерій, хемотаксіческік пептидів). Передбачається шкідливу дію на мембрани жовчних проток токсичних гідрофобних жовчних кислот - литохолевой, дезоксихолевої, що утворюються в кишечнику під дією бактерій. Однак тяжкість захворювання кишечника не веаш корелює з ризиком розвитку. ПСХ- існують ізольовані форми ПСХ без поєднання з захворюванням кишечника, пор тальна бактеріємія у хворих на НВК виявляється рідко, проктоколіт ектомія не впливає на розвиток і прогресувати хвороби.

В результаті, деструктивного запалення за участю фібробластів і порушеннях метаболізму колагену (що залишаються поки не вивченими) розвивається облітеруючий атеросклероз жовчних проток з їх дилатацією. Цікавим є поєднання склерозирующего холангіту з іншими локалізаціями вісцерального склерозу (середостіння, ретроперитонеальний простір, щитовидна залоза - тиреоїдит Рідель, орбіта і підшлункова залоза), пов`язаних єдиним патологічним процесом в рамках мультифокального фіброзу.

Заслуговує на увагу з позицій уточнення конкретних ланок патогенезу ПСХ так званий вторинний склерозуючий хо ~ Ланге (ВСХ), етіологія якого відома.

ЕТІОЛОГІЧНІ ФАКТОРИ ВТОРИННОЇ склерозуючого холангіту

• токсична пошкодження
• при введенні формальдегіду і абсолютного спирту в ехінококові кісти
• ішемічне пошкодження
• при тромбозі печінкової артерії після трансплантації печінки
• при реакції відторгнення трансплантата
• при введенні в печінкову артерію 5фторураціла при хіміотерапії пухлини
• при операціях на жовчних протоках
• Камені жовчних проток, в тому числі холедохол ітіаз
• Вроджені аномалії жовчних проток
• кіста холедоха
• хвороба Каролі
• Цитомегаловірусна інфекція або криптоспоридіоз при СНІДі
• прийом тіобендазола
• гістіоцитоз
• холангіокарцинома

Пошук етіології склерозирующего холангіту дуже важливий, так як клінічно і рентгенологічно ПСХ і ВСХ часто невиразні, але прогноз і методи лікування можуть істотно відрізнятися. Особливий інтерес викликають опису склерозуючого холангіту при гістіоцитоз X, а також розвиток склерозирующего холангіту при СНІДі, що має, очевидно, інший патогенез, так як субпопуляція Т4лімфоцітов при СНІДі пригнічена.

Симптоми Первинного склерозирующего холангіту

Клінічна картина:






ПСХ в 2 разів частіше вражає чоловіків-2 / з хворих молодше 45 років, середній вік становить 43 роки. Є спостереження ПСХ у дітей, в тому числі першого року життя. Характерно непомітне початок хвороби. Основними клінічними проявами є слабкість (75% хворих), свербіж шкіри (70%), жовтяниця (45%), лихоманка (30%), біль у правому підребер`ї. Епізоди висхідного бактеріального холангіту спостерігаються у 15% хворих, як правило, після реконструктивних операцій на жовчних протоках з накладенням ентеростоми або при розвитку ускладнень (камені або пухлина жовчних проток). У 50-75% хворих ПСХ поєднується з НВК, у 10-12% - з хворобою Крона, товстої кишки (окреме поєднання з термінальним ілеїт не спостерігається). Прояви хронічних запальних захворю ний кишечника (проноси з домішкою крові) доповнюють клінічну картину, при цьому свербіж шкіри, жовтяниця спостерігаються рідше, ніж при ізольованій формі ПСХ. Запальні захворювання кишечника можуть протікати латентно. Описано більш рідкісні поєднання з мультифокальним фіброзом, синдромом Шегрена, хронічний панкреатит (4-25%), целіакію, іммунодефіцітаимі перебуваючи ними, ревматоїдний артрит, аутоімунноїгемолітичної ане мией, тромбозами, пов`язаними з вовчаковий антикоагулянтом, цукровим діабетом, швидкопрогресуючим гломерулонефрит, нирковим канальцевим ацидозом - у 25% хворих перебіг захворювання безсимптомний, і тільки лабораторні дані можуть виявити ознаки холестазу.

При об`єктивному обстеженні найбільш часто виявляються жел Туха, гепатомегалія (55% хворих), спленомегалія (35%), гіперпігментація шкіри (25%). У пізніх стадіях хвороби обнаружи ються стигми цирозу печінки. Тривалий холестаз ускладнюється розвитком ксантом (5%), остеопорозу (з рідкісним розвитком остеомаляції і компресійних переломів), порушенням всмоктування жиророзчинних вітамінів (A, D, Е, К), утворенням каменів в гепатобіліарної системі. Перебіг ПСХ повільно прогрессірующее- швидке погіршення хвороби зазвичай пов`язане з розвитком осложненій- бактеріальний холангіт (15% хворих), виражені стриктури, камені жовчних проток (26%), холангіокарцинома (10-15%).

Діагностика Первинного склерозирующего холангіту

Методи діагностики:

при біохімічному дослідженні крові виявляється характерне, що не залежить від рівня білірубіну підвищення активності ЛФ і інших маркерів холестазу (ГГТФ, лейцінамінопептідази, 5нуклеотідази). ЛФ може бути єдиним індикатором хвороби при її безсимптомному перебігу Однак приблизно у 3% хворих з неясної причини активність ЛФ залишається нормальною, незважаючи на наявність симптомів і прогресування хвороби. У більшості хворих спостерігається помірне підвищення активності амінотрансфераз. превищающее в 5 разів (не більше) верхню межу норми.

при імунологічному дослідженні відзначаються гипергаммаглобулинемия (третина хворих), підвищення рівня IgM (50% хворих), ЦВК (80%). Різні аутоантитіла (до гладкої мускулатуре- антинуклеарні, ревматоїдний фактор) виявляються у 10% хворих. Антимітохондріальні антитіла виявляються рідко, в низ кому титрі і не характерні для ПСХ.

Порушення обміну міді, характерні для холестатичних хвороб, виражена при ПСХ і проявляються підвищенням її содер жания в печінці, а в міру прогресування хвороби - збільшенням добової екскреції з сечею. Концентрація міді в печінці досягає рівня, що спостерігається при хворобі Вільсона-Коновалова, проте лікування Dпеніцілламіном не впливає на прогресування хвороби при ПСХ мідь, очевидно, не робить токсичної дії, скоріше, накопичується в результаті хронічного холестазу. Рівень церулоплазміну при ПСХ не знижений або навіть підвищений.

У 2-7% хворих спостерігається еозинофілія крові, в тому числі вкрай рідко гіпереозінофільний синдром.

Холангіографія. Рентгенографія жовчних проток - необхідна умова підтвердження діагнозу, при цьому ендоскопічна ретроградна холангіопанкреатографія (ЕРХПГ) є методом вибору. Типова рентгенологічна картина жовчних проток при ПСХ описується як четкообразно і характеризується множинними стриктура, що чергуються з нормальними протоками або мішкоподібними дилатації. У міру прогресування склерозу рентгеноконтрастне речовина заповнює тільки центральні гілки, малюнок проток збіднюється. Для жовчних проток характерні нерівність контурів, короткі перетяжки або стеноз по всій довжині протоки. Високоспецифічні дівертікулоподобние випинання, які виявляються в 25% спостережень. У більшості випадків (до 85%) виявляється поєднане ураження всередині і позапечінкових проток, але може зустрічатися ізольоване ураження тільки внутрішньопечінкових (до 21%) і рідко тільки позапечінкових проток (переважно холедоха). Виявляються також зміни в панкреатичних протоках (15%), можлива вторинна зв`язок з холестазом. Залежно від місця стенозирования магістральних проток виявляється збільшення жовчного міхура.

Пероральна і внутрішньовеннахолангіографія не використовується для діагностики ПСХ. Черезшкірна чреспеченочнаяхолангіографія при неможливості проведення ЕРХПГ вважається допустимою, особливо якщо виявляється розширення внутрішньопечінкових проток, проте дослідження може бути невдалим изза облітеруючого фіброзу проток. Високоінформативними інтраопераційна холангіографія. Дані повторних ЕРХПГ мають велике значення в діагностиці ускладнень ПСХ, а також в оцінці прогресування хвороби.

Холесцінтіграфія з і ми Ноди оцтовою кислотою, міченої 99тТс, дозволяє виявити множинні осередки накопичення радіофармацевтичних препаратів, відповідні стазу жовчі всередині сегментарно розширених жовчних проток. Даний метод є неінвазивним, функціональним і може проводитися повторно в динаміці.

Біопсія печінки. Морфологічне дослідження тканини печінки, отриманої при біопсії, виявляє поряд з ознаками холестазу проліферацію жовчних проток в одних портальних трактах і їх відсутність (дуктопенія) в інших, холангіектази, пошкодження і десквамацію епітеліальних клітин проток, інфільтрацію навколо проток лімфогістіоцитарні елементами, поліморфноядерними нейтрофілами, перідуктальний фіброз з утворенням фіброзних кілець за типом луковичной лушпиння, здавлення просвіту протоки до повної облітерації. Часто спостерігаються сходові некрози гепатоцитів, відкладення міді в часточках. Характерні зміни жовчних проток виявляються тільки у 36-47% хворих-але навіть при наявності цих змін часто неможливе можна гістологічно відрізнити ПСХ від іншого холсстатічсскоп захворювання печінки - первинного біліарного цирозу (ПБЦ). Проте дані морфологічного дослідження при виявленні облітеруючого фіброзу проток можуть служити опорним пунк тому в діагностиці, а також дозволяють уточнити стадію ураження (формування цирозу). Якщо у хворого з хронічним запальним захворюванням кишечника є клінічні і гісто логічні ознаки ПСХ при нормальних холангіограмах, даний стан класифікують як ПСХ з ураженням дрібних внут ріпеченочних жовчних потоків (small duct PSC), а використавши шийся раніше термін перихолангіт в даний час не вживається.

Диференціальна діагностика. Диференціальний діагноз проводиться в двох напрямках: 1) виключення інших причин хронічного холестазу (ліки, ПБЦ, рідше холестатичні форми хронічного активного гепатиту, хронічного алкогольного гепатиту) - 2) виключення ВСХ - обструкції жовчних проток каменем, стриктури в результаті попередніх операцій, вроджених аномалій ( кіста холедоха, хвороба Каролі), криптоспоридіозу або цитомегаловірусної інфекції при СНІДі, холангио карциноми.






Труднощі диференціальної діагностики ПСХ і ПБЦ обумовлені наявністю при обох захворюваннях деструктивного Хола гіта. Критеріями відмінності є стать і вік, ПБЦ болеюг переважно жінки (90%) середнього віку (40-59 років), клінічні ознаки (при ПСХ частіше виявляються лихоманка і симптоми бактеріального холангіта- при ПБЦ - гіперпігментація шкіри і ксантоми) - наявність або відсутність антимітохондріальні антитіл (характерних в діагностичному титрі виключно для ПБЦ) - поєднання з іншими захворюваннями (при ПСХ - з запальними захворюваннями кишечника, мультифокальним фіброзом- при ПБЦ - з синдромом Шегрена, патологією щитовидної залози) - гістологічні ознаки (облітеруючий фіброзний холангіт при ПСХ, гранулематозний холангіт при ПБЦ) - холангіографіческіе ознаки (при ПБЦ лише у 9% хворих виявляються стриктури жовчних проток, позапечінкові не пошкоджуються). Дуже важкий диференціальний діагноз ПСХ і холангіокарціноми, особливо її рідкісної дифузної склерозуючою форми, тим більше що холангіокарцинома може ускладнювати перебіг ПСХ. Підозра на пухлину виникає при значному розширенні жовчної протоки або сегменту з наявністю всередині поліпоїдних мас або при швидкому наростанні в динаміці вираженості і поширеності стриктур Іноді тільки терміни на спостереження (не більше 2 років при холангіокарціноми) допомагають діагностиці.

Лікування Первинного склерозирующего холангіту

Лікування хворих ПСХ проводиться в трьох напрямках.

Зменшення наслідків хронічного холестазу. З цією метою рекомендується обмеження споживання нейтральних жирів (до 40 г / добу), прийом кальцію (до 6 г / добу), жиророзчинних вітамінів A, D, Е, К. При симптоматичних авітамінозах необхідно парентеральне введення вітамінів A, D2, К (щомісяця ). Для полегшення свербежу, найбільш тяжкого симптому у частини хворих, використовуються урсодезоксихолевая кислота 10-15 мг / (кгсут) 1, фенобарбітал (0,1-0,3 г / сут), рифампіцин (0,15-0,45 г / добу), хйлестірамін (4-16 г / добу).

Лікування специфічних ускладнень. Розвиток бактеріального холангіту потребує лікування антибіотиками з урахуванням найбільш часто виявляються в жовчі мікроорганізмів (ентеробак терии, ентерококи, бактероїди, клостридії). Препаратами вибору для парентерального введення є ампіцилін або мезлоціл лин або кліндаміцин в поєднанні з гентаміцином, цефалоспорини 3-го покоління групи цефатоксіма, хоча останні не чинять дії на ентерокок. Для ефективного лікування анаеробної інфекції до вказаних препаратів приєднують метронідазол. Хворим з легким перебігом холангіту антибактеріальні препарати (ампіцилін, ципрофлоксацин, бісептол) призначають всередину. Антибіотики іноді тривало використовуються для запобігання рецидивам гнійного холангіту, однак досліджень, які підтверджують ефективність такого підходу, немає. Виражені стриктури жовчних проток розширюють за допомогою балонного дилататора, що вводиться ендоскопічно або чрескожно- при неефективності встановлюють ендопротез. Необхідне проведення щеточной біопсії з місць найбільшого звуження для виключення холангіокарціноми, проте вказує на недостатню ефективність цитологічних досліджень. Утворення холестеринових і пігментних каменів, що локалізуються переважно в жовчному міхурі, спостерігається більш ніж у чверті пацієнтів. При блокаді жовчних проток каменем слід обговорювати можливість ендоскопічного видалення каменя з позапечінкових проток при ЕРХПГ з проведенням сфінктеротопіі, з внутрішньопечінкових проток - при чреспеченочной холангиографии. При неможливості вилучення каменю показано хірургічне лікування. Холангіокарцинома розвивається у 10-15% хворих, частіше в термінальній стадії ПСХ (по аналогії з розвитком раку товстої кишки при НВК), є однією з головних причин смерті хворих. Хіміо та променева терапія неефективні, можлива резекція пухлини, альтернативою резекції є пересадка печінки.

Лікування, спрямоване на уповільнення прогресування хвороби, хірургічне. Ефективність реконструктивних операцій на жовчних протоках із створенням дренажу жовчі (внутрішнього з накладенням ентеростоми або зовнішнього) оцінюється неоднозначно, проте, враховуючи часте приєднання гнійного рецидивуючого холангіту і розвиток ускладнень при виконанні трансплантації печінки в подальшому, слід по можливості уникати хірургічних втручань на жовчних протоках. Проктоколектомія у хворих на НВК неефективна, не використовується як метод лікування і профілактики прогресування ПСХ.

Медикаментозне лікування. Три препарату з різним механізмом дії оцінені в контрольованих випробуваннях: Dпеніцілламін, циклоспорин, урсодезоксихолевая кислота. Крім того, в окремих неконтрольованих дослідженнях оцінювалася ефективність колхіцину і імунодепресантів (глюкокортикоїди). Жоден із зазначених препаратів не надає, очевидно, великого впливу на прогресування хвороби, особливо якщо лікування розпочато на стадії цирозу печінки. D-пеніциламін при ПСХ є неефективним. Застосування інших препаратів в ранній стадії хвороби може супроводжуватися поліпшенням клініколабораторного течії. Призначення урсодезоксихолевої кислоти (10-15 мг / (кг / добу) призводить до зменшення свербежу, зниження лабораторних показників холестазу, цитолізу, однак цей ефект зникає після припинення прийому препарату. Використання глюкокортикостероїдів і їх поєднання з колхіцином надає позитивну дію у хворих з вираженими імунними реакціями і значним підвищенням активності амінотрансфераз, проте в інших дослідженнях ці дані не знаходять підтвердження. Застосування циклоспорину С не дало очікуваних результатів. у поодиноких повідомленнях, які стосувалися лікування азатіоприном та метотрексатом, не була підтверджена ефективність азатіоприну, при лікуванні метотрексатом отримані вражаючі результати поліпшення не тільки біохімічних показників, але і гістологічної картини на ранній стадії ПСХ, що вимагає подальшої оцінки препарату в контрольованих дослідженнях, з огляду на його гепатотоксичність.

Ефективним методом лікування ПСХ є трансплантація печінки, яка, без сумніву, показана хворим зі сформованим цирозом печінки і розвитком печінковоклітинна недостатності, портальної гіпертензії та хоча б одного з ускладнень: кровотечі з варикозно розширених вен стравоходу або шлунка, резистентного асциту, рецидивуючого бактеріального перитоніту, портосистемной енцефалопатії, а також рецидивуючого гнійного холангіту. Однак прогресуючий перебіг хвороби у більшості хворих, можливість розвитку холангіокарціноми, а також хороші віддалені результати пересадки припускають можливість трансплантації печінки ще до термінальної стадії захворювання. ПСХ поряд з ПБЦ і атрезією жовчовивідних шляхів є одним з основних показань до пересадки печінки. Після трансплантації печінки одне і дворічна виживаність становить 89 і 83% відповідно, а терміни подальшого спостереження досягають 10 років і більше.

прогноз:

У 70% хворих відзначається прогресування ПСХ з розвитком цирозу печінки, незалежно від наявності або відсутності симптомів печінкової недостатності у х / з хворих. Зворотний розвиток спостерігається вкрай рідко. основними прогностичними

факторами є рівень білірубіну сироватки, вік хворого, гістологічна стадія ураження печінки та наявність спленомегалії. Тривалість хвороби від моменту встановлення діагнозу коливається від 10 міс до 29 років, середня виживаність становить близько 12 років.

Відео: 2016.12.04-09 IV Московський міжнародний фестиваль ендоскопії та хірургії. Москва. ІВ

Таким чином, ПСХ - все більш распознаваемое захворювання печінки, що є однією з причин хронічного холестазу з результатом в біліарний цироз печінки і можливим розвитком холангіокарціноми. Важливість вивчення хвороби обумовлена значно більшою, ніж оцінювалося раніше, поширеністю, поразкою осіб переважно молодого віку, нерозробленістю ефективної лікарської терапії. ПСХ повинен передбачатися у хворого НВК чи хворобою Крона з підвищенням активності ЛФ крові. ЕРХПГ є основним методом діагностики. Дані біопсії печінки мають додаткове значення. Трансплантація печінки визнана єдиним ефективним методом лікування. Уточнення етіології і патогенезу прогресуючого склерозу жовчних проток дозволить змінити прогноз хвороби, який у більшості хворих залишається серйозним.