Ноксафіл

зміст

Опис фармакологічної дії
Показання до застосування
Форма випуску
Фармакодинаміка
Фармакокінетика
Використання під час вагітності
Протипоказання до застосування
Побічна дія
Спосіб застосування та дози
Передозування
Взаємодії з іншими препаратами
Особливі вказівки при прийомі
Умови зберігання
Термін придатності
Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Показання до застосування

Профілактика інвазивних грибкових інфекцій при зниженні імунітету і підвищений ризик розвитку таких інфекцій, наприклад, у гематологічних хворих з тривалою нейтропенією внаслідок хіміотерапії, а також у реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурних клітин, які отримують високі дози імуносупресорів.

Лікування інвазивних грибкових інфекцій:

- Інвазивний кандидоз або кандидоз стравоходу, рефрактерні до амфотерицину В, ітраконазолу або флуконазолу, або при непереносимості цих лікарських засобів-

- Інвазивний аспергільоз, рефрактерний до амфотерицину В або ітраконазолу, або при непереносимості цих лікарських засобів-

- Зігомікоз (мукормікоз), криптококоз, рефрактерні до інших протигрибкових лікарських засобів, або при їх непереносімості-

- Фузаріоз, рефрактерний до амфотерицину В, або при його непереносімості-

- Хромомікоз і міцетома, рефрактерні до ітраконазолу, або при його непереносімості-

- Кокцідіоідоз, рефрактерний до амфотерицину В, ітраконазолу або флуконазолу, або при непереносимості цих лікарських засобів.

Рефрактерностью вважається прогресування інфекції або відсутність поліпшення стану пацієнта після лікування протягом 7 днів (при кандидемії - протягом 3 днів, при кандидозі стравоходу - протягом 14 днів, при інших формах інвазивного кандидозу - 7 днів).

Лікування орофарингеального кандидозу - терапія першої лінії у пацієнтів із захворюванням тяжкого ступеня або зі зниженим імунітетом, у яких не очікується істотного ефекту від застосування препаратів місцевої дії.

Форма випуску

суспензія для прийому всередину 40 мг / мл-флакон (флакончик) темного скла 105 мл з дозировочной ложкою (ложечкою), пачка картонна 1

Фармакодинаміка

Протигрибковий препарат. Позаконазол пригнічує фермент ланостерол 14 -деметілазу (СYP51), який каталізує важливий етап біосинтезу ергостеролу, основного компонента цитоплазматичної мембрани грибів. Внаслідок цього позаконазол відрізняється широким спектром протигрибкової дії. Активний проти збудників дріжджових і цвілевих мікозів, включаючи штами, резистентні до інших протигрибкових препаратів.

Позаконазол активний відносно грибів роду Candida (т.ч. штамів Candida albicans, резистентних до флуконазолу, ітраконазолу та вориконазолу, Candida glabrata та Candida kruseiy, резистентних або менш чутливих до флуконазолу, Candida lusitaniae, резистентних або менш чутливих до амфотерицину В), Aspergillus spp. (Т.ч. ізолятів Aspergillus spp., Резистентних до флуконазолу, вориконазолу, ітраконазолу та амфотерицину В). Позаконазол, на відміну від інших азольного протигрибкових препаратів, активний відносно збудників зігомікоза (Absida spp., Mucor spp., Rhizopus spp., Rhizomucor spp.).

В експериментах in vitro та в клінічних дослідженнях позаконазол продемонстрував активність проти таких мікроорганізмів: Aspergillus spp. (Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus, Aspergillus nidulans, Aspergillus niger, Aspergillus ustus, Aspergillus ochraceus), Candida spp. (Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei, Candida parapsilosis), Cryptococcus neoformans, Coccidioides immitis, Fonsecaea pedrosoi, Histoplasma capsulatum, Pseudallescheria boydii, Alternaria spp., Exophiala spp., Fusarium spp., Ramichloridium spp., Rhizomucor spp., Mucor spp., Rhizopus spp.

В експериментах in vitro позаконазол продемонстрував активність також проти таких мікроорганізмів: Candida spp. (Candida dubliniensis, Candida famata, Candida guiltiermondii, Candida lusitaniae, Candida kefyr, Candida rugosa, Candida tropicalis, Candida zeylanoides, Candida inconspicua, Candida lipolytica, Candida norvegensis, Candida pseudotropicalis), Cryptococcus laurentii, Kluyveromyces marxianus, Saccharomyces cerevisiae, Yarrowiali polytica, Pichia spp., Trichosporon spp., Aspergillus sydowii, Bjerkandera adusta, Blastomyces dermatitidis, Epidermophyton floccosum, Paracoccidioides brasiliensis, Scedosporium apiospermum, Sporothrix schenckii, Wangiella dermatitidis, Absida spp., Apophysomyces spp., Bipolaris spp., Curvularia spp., Microsporum spp ., Paecilomyces spp., Penicillium spp., Trichophyton spp. Однак в клінічних дослідженнях ефективність і безпеку позаконазол при лікуванні інфекцій, викликаних цими мікроорганізмами, не вивчені.

У лабораторних умовах не вдалося отримати штамів Candida albicans, стійких до позаконазол. Спонтанно мутував лабораторні штами Aspergillus fumigatus, які показали зниження чутливості до позаконазол, зустрічалися з частотою від 1х10-8 до 1x10-9. Клінічні ізоляти Candida albicans і Aspergillus fumigatus зі зниженою чутливістю до позаконазол зустрічаються рідко. У цих рідкісних випадках не встановлено виразною залежності між зниженою чутливістю до позаконазол і його клінічної неефективністю. Відомі випадки клінічної ефективності позаконазол при мікозах, обумовлених стійкими до азольних протигрибкових препаратів або амфотерицину В збудниками, проти яких позаконазол був активний in vitro. Критерії клінічного значення чутливості in vitro будь-яких грибів до позаконазол не встановлені.

При дослідженні комбінацій позаконазол з каспофунгіном або амфотерицином В in vitro і in vivo не було або майже не було виявлено антагонізму протигрибкових препаратів, в деяких випадках відзначали адитивний ефект. Клінічне значення результатів цих досліджень не визначено.

Фармакокінетика

всмоктування

Тривалість абсорбції позаконазол становить, в середньому, від 3 до 5 год. Позаконазол відрізняється лінійною фармакокінетикою при одноразовому або багаторазовому прийомі в дозах до 800 мг. При використанні позаконазол в дозах більше 800 мг / сут збільшення фармакокінетичних показників не відбувається. Зміна рН шлункового вмісту не впливає на абсорбцію позаконазол. Поділ прийому добової дози позаконазол (по 400 мг 2 рази / добу) призводить до збільшення фармакокінетичних показників на 184% в порівнянні з одноразовим прийомом 800 мг.

У порівнянні з прийомом натщесерце, AUC позаконазол при прийомі з нежирної їжею або харчовими добавками (14 г жиру) збільшується приблизно в 2.6 рази, а при прийомі з жирною їжею (приблизно 50 г жиру) - в 4 рази.

розподіл

Позаконазол відрізняється великим Vd (1114 л), що свідчить про поширене проникнення препарату в тканини. Понад 98% препарату зв`язується з білками, переважно з альбуміном плазми крові.

Рівноважний стан досягається через 7-10 днів багаторазового застосування препарату.

метаболізм

Позаконазол не утворює активних циркулюючих метаболітів, і малоймовірно, що його концентрація змінюється під дією інгібіторів ізоферментів P450. З числа циркулюючих метаболітів основну масу становлять глюкуронідні кон`югати позаконазол і невелика частка окислених (через P450) метаболітів.

виведення

Виведення метаболітів через нирки і через кишечник становить приблизно 17% від введеної дози.

Позаконазол повільно виводиться з організму, середній T1 / 2 складає 35 ч (від 20 до 66 годин), а загальний кліренс - 32 л / год. Препарат виводиться переважно через кишечник (77%), при цьому основна частина (66%) припадає на активну речовину. Нирковий кліренс становить незначну частину елімінації - приблизно 14% (активна речовина становить менше 0.2%).

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

Після застосування позаконазол в добовій дозі 800 мг, розділеної на кілька прийомів, концентрація препарату в плазмі у хворих у віці 8-17 років була порівнянна з цим показником у пацієнтів у віці 18-64 років (в середньому, 776 нг / мл і 817 нг / мл, відповідно). Фармакокінетичних даних для дітей молодше 8 років немає.

У літніх людей (старше 65 років) відзначено збільшення Cmax на 26% і AUC на 29% в порівнянні з людьми у віці 18-45 років. Однак в клінічних дослідженнях показники безпеки позаконазол у людей молодого та похилого віку були подібними. Тому коригування дози залежно від віку не потрібна.

Фармакокінетика позаконазол у чоловіків і жінок не відрізняється. Немає необхідності в зміні дози препарату залежно від статі.

Відзначено невелике (на 16%) зниження AUC і Cmax позаконазол у осіб негроїдної раси. Коригування дози в залежності від расової приналежності не потрібно.

При одноразовому застосуванні позаконазол ниркова недостатність легкого та середнього ступеня тяжкості (n = 18, КК gt; 20 мл / хв / 1,73 м2) не чинила впливу на фармакокінетику препарату, тому коригування дози у цій категорії пацієнтів не потрібно. У пацієнтів з нирковою недостатністю тяжкого ступеня (n = 6, ККlt; 20 мл / хв / 1,73 м2) AUC позаконазол сильно варіювала (коефіцієнт варіації 96%) у порівнянні з іншими пацієнтами з нирковою недостатністю (коефіцієнт варіації lt; 40%). Однак, оскільки нирковий кліренс позаконазол незначний, малоймовірно, що ниркова недостатність важкого ступеня впливає на фармакокінетику препарату, тому коригування дози не потрібно і в цьому випадку.

У хворих з печінковою недостатністю відзначено збільшення T1 / 2 (26.6 ч, 35.3 ч і 46.1 ч - для легкої, помірного та тяжкого ступеня печінкової недостатності за Чайлд-П`ю відповідно), в порівнянні з пацієнтами з нормальною функцією печінки (22.1 ч). Зважаючи на обмеженість фармакокінетичних даних рекомендації щодо коригування дози у пацієнтів з нирковою недостатністю не розроблені.

Використання під час вагітності

Інформації про застосування позаконазол у вагітних жінок недостатньо. У дослідженнях на тваринах виявлено токсичну дію препарату на плід. Потенційний ризик для людини невідомий.

Жінкам репродуктивного віку рекомендується застосовувати ефективну контрацепцію під час лікування позаконазол.

Використання позаконазол під час вагітності протипоказано, за винятком випадків, коли потенційна користь для матері перевищує ризик для плода.

Позаконазол виділяється з молоком у лактуючих щурів. Екскреція позаконазол з грудним молоком у людей не вивчена. При призначенні позаконазол грудне вигодовування слід припинити.

Протипоказання до застосування

- Спільне застосування з алкалоїдами ріжків (в зв`язку з ризиком підвищення концентрації алкалоїдів ріжків в крові і розвитку Ерготизм) -

- Спільне застосування з субстратами ізоферменту CYP3A4 терфенадином, астемізолом, цизапридом, пімозидом, галофантрина або хінідином (в зв`язку з ризиком підвищення концентрації цих препаратів в крові, подальшого подовження інтервалу QTс і, в окремих випадках, розвитку шлуночкової тахікардії типу "пірует"-

- Спільне застосування з інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази симвастатином, ловастатином і аторвастатином (в зв`язку з ризиком підвищення концентрації цих препаратів в крові і розвитку рабдоміолізу) -

- Підвищена чутливість до будь-якого з компонентів препарату.

З обережністю слід призначати препарат при підвищеній чутливості до інших азольних сполук в анамнезі, при тяжкому порушенні функції печінки, природженому або придбаному подовженні інтервалу QTc, при кардіоміопатії, особливо в поєднанні з серцевою недостатністю, синусової брадикардії, діагностованих симптоматичних аритміях, при спільному прийомі з лікарськими засобами, що подовжують інтервал QTc (крім перерахованих у розділі "Протипоказання"), В зв`язку з підвищеним ризиком розвитку порушень серцевого ритму.

Побічна дія

Нижче наведені всі пов`язані з лікуванням побічні ефекти, зареєстровані в дослідженнях, що включали 2400 паціентов- з них 172 пацієнта отримували позаконазол не менше 6 міс, а 58 пацієнтів отримували позаконазол не менше 12 міс.

Найчастішими небажаними явищами були нудота (6%) і головний біль (6%).

Серйозні небажані явища, зареєстровані (з частотою 1% кожне) у пацієнтів з інвазивними мікозами, включали зміна концентрації інших лікарських засобів, підвищення печінкових ферментів, нудоту, висип і блювоту.

Серйозні небажані явища, зареєстровані (з частотою 1% кожне) у пацієнтів, які отримували позаконазол з метою профілактики інвазивних мікозів, включали гипербилирубинемию, підвищення печінкових ферментів, пошкодження гепатоцитів, нудоту і блювоту.

З нами одиничний випадок розвитку шлуночкової тахікардії типу "пірует" у пацієнта, який перебуває у важкому стані і мав множинні фактори ризику, які в сукупності могли привести до даного ускладнення, такі як аритмія, недавнє проведення Кардіотоксичні хіміотерапії, гіпокаліємія і гіпомагніємія в анамнезі.

Рідкісні випадки розвитку гемолітико-уремічного синдрому і тромботической тромбоцитопенічна пурпура були відзначені, головним чином, у пацієнтів, які додатково до лікування основного захворювання отримували циклоспорин або такролімус з метою профілактики відторгнення трансплантата.

Побічні ефекти позаконазол класифіковані за частотою: часто (gt; 1/100, але lt; 1/10), нечасто (gt; 1/1000, але lt; 1/100), рідко (gt; 1/10 000, але lt; 1/1000) і по спадаючій тяжкості в межах кожної частотної групи.

З боку системи кровотворення: часто - нейтропенія- нечасто - тромбоцитопенія, лейкопенія, анемія, еозинофілія, лімфаденопатія- рідко - гемолітико-уремічний синдром, тромботична тромбоцитопенічна пурпура, панцитопенія, порушення згортання крові, кровотечі (неуточнені).

З боку імунної системи: нечасто - алергічні реакції-рідко - синдром Стівенса-Джонсона, реакції підвищеної чутливості.

З боку ендокринної системи: рідко - недостатність надниркових залоз, зниження рівня гонадотропінів.

З боку центральної нервової системи: часто - парестезія, запаморочення, сонливість, головний біль нечасто - судоми, нейропатія, гіпестезія, тремор- рідко - психоз, депресія, непритомність, енцефалопатія, периферична невропатія.

З боку органу зору: нечасто - розпливчасте зреніе- рідко - диплопія, скотома.

З боку органу слуху: рідко - порушення слуху.

З боку серцево-судинної системи: нечасто - подовження інтервалу QTc / QT, відхилення в ЕКГ, серцебиття, підвищення або зниження АТ- рідко - шлуночкова тахікардія (в т.ч. типу "пірует"), Раптова смерть, зупинка серця і дихання, серцева недостатність, інфаркт міокарда, порушення мозкового кровообігу, тромбоемболія легеневої артерії, тромбоз глибоких вен (неуточнений).

З боку дихальної системи: рідко - легенева гіпертензія, інтерстиціальна пневмонія, пневмоніт.

З боку травної системи: часто - анорексія, блювота, нудота, біль в животі, діарея, диспепсія, метеоризм, сухість у роті, здуття живота, підвищення функціональних показників печінки (включаючи АЛТ, ACT, білірубін, ЛФ, ГГТ) - нечасто - виразка слизової оболонки ротової порожнини, панкреатит, ушкодження гепатоцітов- рідко - шлунково-кишкова кровотеча, непрохідність кишечника, печінкова недостатність, холестатичний гепатит, холестаз, гепатоспленомегалія, хворобливість печінки, астериксис (печінковий тремор), тяжке ураження печінки з летальним результатом.

Дерматологічні реакції: часто - сипь- нечасто - алопеція- рідко - везикулярна висип.

З боку кістково-м`язової системи: нечасто - біль у спині.

З боку сечовидільної системи: нечасто - ниркова недостатність (в т.ч. гостра), підвищення рівня креатиніну в крові-рідко - інтерстиціальний нефрит, нирково-канальцевий ацидоз.

З боку статевої системи: нечасто - порушення менструального циклу-рідко - біль у молочній залозі.

З боку лабораторних показників: нечасто - зміна сироваткових концентрацій інших лікарських засобів.

Інші: часто - лихоманка, астенія, втома, порушення електролітного балансу- нечасто - гіперглікемія, набряк, слабкість, біль, озноб, недомоганіе- рідко - набряк язика, набряк обличчя.

Спосіб застосування та дози

Препарат слід приймати внутрішньо під час їжі. Пацієнти, які не можуть суміщати прийом препарату зі звичайною їжею, для поліпшення всмоктування позаконазол повинні приймати препарат одночасно з прийомом рідких харчових добавок. Перед вживанням суспензію необхідно ретельно збовтати.

Для профілактики інвазивних грибкових інфекцій препарат призначають по 200 мг (5 мл) 3 рази / добу. Тривалість профілактичного лікування залежить від тривалості нейтропенії у гематологічних хворих або вираженості імуносупресії у реципієнтів трансплантатів кровотворних стовбурних клітин. Пацієнтам з гострим мієлоїдний лейкоз або мієлодиспластичним синдромом профілактичне лікування Ноксафілом слід починати за кілька днів до очікуваного початку розвиткунейтропенії і продовжувати протягом 7 днів після збільшення числа нейтрофілів до рівня понад 500 / мл.

Для лікування інвазивних грибкових інфекцій, рефрактерних до інших протигрибкових лікарських засобів, або при непереносимості інших протигрибкових лікарських засобів призначають по 400 мг (10 мл) 2 рази / добу. Пацієнтам, які не можуть приймати препарат з їжею або харчовими добавками, рекомендується приймати Ноксафіл по 200 мг (5 мл) 4 рази / добу. Тривалість терапії залежить від тяжкості основного захворювання пацієнта, вираженості імунодефіциту і ефективності проведеного лікування.

Для лікування орофарингеального кандидозу призначають по 200 мг (5 мл) 1 раз / сут - в перший день лікування (вступна доза), потім по 100 мг (2.5 мл) 1 раз / добу протягом наступних 13 днів.

Для лікування орофарингеального кандидозу, рефрактерного до ітраконазолу і / або флуконазолу призначають по 400 мг (10 мл) 2 рази / добу. Тривалість терапії залежить від тяжкості основного захворювання пацієнта і ефективності проведеного лікування.

Збільшення дози Ноксафіл більше 800 мг / сут не призводить до підвищення ефективності лікування.

При порушенні функції нирок не відмічається змін фармакокінетичних показників, тому корекції дози при порушенні функції нирок не потрібно.

При порушенні функції печінки відповідні фармакокінетичні дані обмежені, тому рекомендації щодо корекції дози у даної групи пацієнтів не вироблені. У незначної кількості пацієнтів зі зниженою функцією печінки спостерігалося збільшення T1 / 2 позаконазол.

Передозування

У пацієнтів, які отримували позаконазол в дозах до 1600 мг / добу, не виявляли додаткових небажаних явищ в порівнянні з тими, хто отримував нижчі дози. Випадкове передозування була зареєстрована у одного пацієнта, який приймав препарат по 1200 мг 2 рази / добу протягом 3 днів. Небажаних явищ, пов`язаних з передозуванням, у даного пацієнта відзначено не було.

Позаконазол не виводиться за допомогою гемодіалізу.

Взаємодії з іншими препаратами

Позаконазол метаболізується шляхом глюкуронізації УДФ (ферментативна реакція II фази) і є субстратом для виведення р-глікопротеїном in vitro. Таким чином, інгібітори (наприклад, верапаміл, циклоспорин, хінідин, кларитроміцин, еритроміцин) або індуктори (наприклад, рифампіцин, рифабутин, певні протисудомні препарати) цього метаболічного шляху можуть підвищувати або знижувати, відповідно, концентрацію позаконазол в плазмі.

Ефавіренц (400 мг 1 раз / добу) знижує Cmax в плазмі і AUC для позаконазол на 45% і 50% відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і ефавіренцу, якщо переваги такого застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Рифабутин (300 мг 1 раз / добу) знижує Cmax і AUC для позаконазол на 57% і 51%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і рифабутину або подібних індукторів (наприклад, рифампіцину), якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Фенітоїн (200 мг 1 раз / добу) знижує Cmax і AUC для позаконазол на 41% і 50%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і фенітоїну або подібних індукторів (наприклад, карбамазепіну, фенобарбіталу, примідону), якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта.

Концентрація позаконазол в плазмі (Cmax і AUC) може знижуватися на 39%, якщо позаконазол вводиться спільно з циметидином (400 мг 2 рази / добу). Ефект пов`язаний зі зменшенням абсорбції, ймовірно, вторинної до зниження кислотності шлункового соку. Слід уникати спільного застосування позаконазол і циметидину, якщо переваги спільного застосування не перевищують його ризику для даного пацієнта. Вплив інших блокаторів гістамінових Н2-рецепторів або інгібіторів протоновой помпи, здатних знижувати кислотність шлункового соку протягом декількох годин, на рівень позаконазол в плазмі не вивчено, проте через ймовірне зниження біодоступності позаконазол слід, по можливості, уникати його одночасного застосування з цими препаратами .

Позаконазол є інгібітором CYP3A4. Введення позаконазол в дозі 200 мг 1 раз / сут підвищує вміст (AUC) мідазоламу - субстрату CYP3A4 - на 83% після його в / в введення. Слід дотримуватися обережності при призначенні позаконазол і субстратів ізоферменту CYP3A4, що вводяться в / в, при цьому може знадобитися зниження дози субстратів ізоферменту CYP3A4. Вплив позаконазол на концентрацію субстратів ізоферменту CYP3A4 в плазмі при їх пероральному прийомі не вивчено, але можна очікувати, що воно буде набагато більш виражено, ніж при в / в введенні субстратів. Якщо позаконазол застосовують спільно з пероральними субстратами ізоферменту CYP3A4, які при підвищенні концентрації в плазмі можуть викликати серйозні побічні ефекти, то слід ретельно контролювати рівень субстратів ізоферменту CYP3A4 в крові і відслідковувати можливий розвиток небажаних явищ і, при необхідності, знижувати їх дозу.

Спільне застосування терфенадину, астемізолу, цизаприду, пімозиду, галофантрина або хінідину з позаконазол протипоказано, тому що може привести до підвищення концентрації цих препаратів в плазмі, з подальшим подовженням інтервалу QT і, в окремих випадках, розвитком шлуночкової тахікардії типу "пірует".

Позаконазол може підвищувати концентрацію в крові алкалоїдів ріжків (ерготаміну і дигідроерготаміну), що може призвести до отруєння - ерготизм. Спільне застосування алкалоїдів ріжків і позаконазол протипоказано.

Позаконазол може істотно підвищувати концентрацію в крові інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази (наприклад, симвастатин, ловастатин і аторвастатин), які метаболізуються ізоферментом CYP3A4. Під час лікування позаконазол прийом інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази повинен бути припинений, оскільки підвищення концентрації цих речовин в крові асоціюється з розвитком рабдоміолізу.

Позаконазол може підвищувати концентрацію в крові алкалоїдів барвінку (наприклад, вінкристину і винбластина), що може викликати нейротоксичні реакції. Тому слід уникати одночасного застосування позаконазол і алкалоїдів барвінку, якщо переваги комбінованої терапії не перевищують її ризику для даного пацієнта. При необхідності спільного застосування цих препаратів рекомендується коригувати дозу алкалоїду барвінку.

Позаконазол підвищує Cmax і AUC рифабутину на 31% і 72%, відповідно. Слід уникати спільного застосування позаконазол і рифабутину, якщо переваги комбінованої терапії не перевищують її ризику для даного пацієнта. При спільному застосуванні цих препаратів рекомендується ретельно контролювати формулу крові і наявність побічних ефектів, пов`язаних з підвищеною концентрацією рифабутину (наприклад, увеїту).

У пацієнтів, які перенесли пересадку серця і приймають стабільну дозу циклоспорину, позаконазол в дозі 200 мг 1 раз / сут підвищує концентрацію циклоспорину в крові, що вимагає зниження дозування. У дослідженнях з клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку серйозних побічних ефектів, викликаних підвищенням концентрації циклоспорину в крові, включаючи нефротоксические реакції і один випадок розвитку фатальної лейкоенцефалопатії. Рекомендується контролювати рівень циклоспорину в крові перед початком лікування позаконазол, під час лікування і після його закінчення, адаптуючи, при необхідності, дозу циклоспорину.

Позаконазол підвищує Cmax і AUC такролімусу (разова доза - 50 мкг / кг маси тіла) на 121% і 358%, відповідно. У дослідженнях з клінічної ефективності були зареєстровані випадки розвитку клінічно значущої лікарської взаємодії, що зажадали госпіталізації та / або припинення прийому позаконазол. При призначенні позаконазол пацієнтам, які приймають такролімус, доза останнього повинна бути знижена (наприклад, до 1/3 від поточної дози). Після початку спільного застосування препаратів і після закінчення застосування позаконазол слід ретельно контролювати рівень такролімусу в крові і, при необхідності, коригувати його дозу.

У здорових добровольців застосування позаконазол (400 мг 2 рази / добу протягом 16 днів) підвищує Cmax і AUC сиролімусу (2 мг 1 раз / добу) в середньому в 6.7 рази і 8.9 разів відповідно. При призначенні лікування позаконазол пацієнтам, які приймають сиролімус, доза останнього повинна бути зменшена (наприклад, до 1/10 від прийнятої дози). При цьому необхідно часто проводити моніторинг концентрації сиролімусу в крові. Рекомендується контролювати рівень сиролімусу в крові перед початком лікування позаконазол, під час лікування і після його закінчення, коректуючи, при необхідності, дозу сиролімусу.

Клінічні дослідження показали відсутність клінічно значущої взаємодії зидовудину, ламівудину, ритонавіру та індинавіру з позаконазол, в зв`язку з чим корекції їх режиму дозування не потрібна.

Антиретровірусні препарати (ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази) є субстратами ізоферменту CYP3A4, можна очікувати, що позаконазол підвищує вміст цих антиретровірусних препаратів в крові. Пацієнти, які приймають ці препарати разом з позаконазол, повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом для виявлення можливих токсичних реакцій.

Оскільки інгібітори ВІЛ-протеази є субстратами ізоферменту CYP3A4, можна очікувати, що позаконазол підвищує вміст цих антиретровірусних препаратів в крові. У здорових добровольців застосування позаконазол (400 мг 2 рази / добу протягом 7 днів) підвищує Cmax і AUC атазанавіру (300 мг 1 раз / добу протягом 7 днів) в середньому в 2.6 рази і в 3.7 рази відповідно. Застосування позаконазол у здорових добровольців (400 мг 2 рази / добу протягом 7 днів) підвищує Cmax і AUC атазанавіру в меншій мірі при спільному призначенні з ритонавіром (300 мг атазанавіру + 100 мг ритонавіру 1 раз / добу протягом 7 днів) - в середньому в 1.5 рази і в 2.5 рази відповідно. Пацієнти, які приймають ці препарати разом з позаконазол, повинні перебувати під ретельним клінічним наглядом для виявлення можливих токсичних реакцій.

Застосування позаконазол в дозі 200 мг 2 рази / добу протягом 7 днів підвищує Cmax і AUC мідазоламу (400 мкг в / в 1 раз / сут) в середньому в 1.3 рази і в 4.6 рази відповідно. Застосування позаконазол в дозі 400 мг 2 рази / добу протягом 7 днів підвищує Cmax і AUC мідазоламу (при його в / в введенні) в 1.6 рази і в 6.2 рази відповідно. Обидва режими дозування позаконазол збільшують Cmax і AUC мідазоламу, що застосовується всередину в дозі 2 мг 1 раз / сут, в 2.2 рази і в 4.5 рази відповідно. Крім того, застосування позаконазол в дозах 200 мг і 400 мг збільшує T1 / 2 мідазоламу приблизно з 3-4 год до 8-10 год при спільному застосуванні. Слід дотримуватися обережності при призначенні бензодіазепінів, які метаболізуються ізоферментом CYP3A4, пацієнтам, які отримують позаконазол.

При спільному застосуванні з позаконазол рекомендується часто контролювати наявність побічних і токсичних реакцій, пов`язаних з дією блокаторів кальцієвих каналів, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4 (наприклад, дилтіазем, верапаміл, ніфедипін, нізолдіпін) і, при необхідності, коригувати дозу цих препаратів.

Введення інших азолів супроводжується підвищенням вмісту дигоксину. Тому позаконазол може також підвищувати концентрацію дигоксину в крові, в зв`язку з чим, слід контролювати його рівень при спільному введенні з позаконазол і після закінчення поєднаної терапії.

У деяких здорових добровольців при одночасному застосуванні гліпізиду і позаконазол відзначено зниження концентрації глюкози. Рекомендується контролювати рівень глюкози в крові у хворих на цукровий діабет, які отримують препарати сульфонілсечовини і позаконазол.

Особливі вказівки при прийомі

Лікування повинен починати лікар, який має досвід лікування системних грибкових інфекцій.

До початку лікування необхідно отримати у пацієнта матеріал для проведення мікробіологічного та інших лабораторних досліджень з метою виявлення збудника захворювання. Лікування можна починати, не чекаючи отримання результатів цих досліджень, однак після їх отримання при необхідності слід провести корекцію протигрибкової терапії, якщо це необхідно.

Немає інформації про перехресної чутливості між позаконазол і іншими протигрибковими азольними сполуками. Слід дотримуватися обережності при призначенні Ноксафіл пацієнтам з підвищеною чутливістю до інших азолів.

При лікуванні позаконазол були зареєстровані повідомлення про зміну функції печінки (наприклад, від слабкого до помірного підвищення рівня АЛТ, ACT, ЛФ і загального білірубіну в сироватці крові) під час лікування позаконазол. Ці реакції спостерігали, головним чином, у пацієнтів з важкими фоновими захворюваннями (наприклад, онкогематологічними), і вони не були підставою для припинення терапії. Підвищення показників функціональних печінкових тестів було оборотним і завершувалося після припинення терапії, а в деяких випадках спостерігали нормалізацію функціональних показників до припинення терапії. У рідкісних випадках розвивалися важкі реакції з боку печінки з летальним результатом. Необхідно дотримуватися обережності при призначенні позаконазол пацієнтам з важкими порушеннями функції печінки. У таких пацієнтів подовження періоду напіввиведення препарату може призвести до посилення його дії.

Пацієнти, у яких на фоні терапії Ноксафілом відзначено порушення функції печінки за даними лабораторного дослідження, повинні перебувати під клінічним наглядом для запобігання розвитку більш серйозного пошкодження печінки. Спостереження повинно включати лабораторний контроль функції печінки (зокрема, визначення рівня АЛТ, ACT, ЛФ і загального білірубіну в сироватці крові).

Деякі азольні сполуки спричиняють подовження інтервалу QT. Не слід вводити Ноксафіл спільно з препаратами, які є субстратом для ізоферменту CYP3A4 і подовжують інтервал QT. Слід дотримуватися обережності при призначенні Ноксафіл пацієнтам з високим ризиком порушення серцевого ритму, наприклад:

- При вродженому або придбаному подовженні інтервалу QT-

- При наявності кардіоміопатії, особливо в поєднанні з серцевою недостаточностью-

- При синусової брадікардіі-

- При діагностованою симптоматичної аритмії-

- При прийомі препаратів, які подовжують інтервал QT (за винятком зазначених у розділі "Протипоказання").

Слід контролювати електролітний баланс, особливо вміст калію, магнію і кальцію, і при необхідності, проводити корекцію перед початком і під час терапії позаконазол.

Позаконазол є інгібітором ізоферменту CYP3A4 і, якщо пацієнт вже приймає препарати, що метаболізуються ізоферментом CYP3A4, то позаконазол повинен застосовуватися тільки в особливих обставинах.

Концентрація позаконазол може істотно знижуватися при застосуванні в комбінації з ріфаміціновимі антибактеріальними засобами (рифампіцин, рифабутин), протисудомними препаратами (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал, примідон) і циметидином. Тому слід уникати їх сумісного застосування з позаконазол, якщо переваги спільного застосування не перевищують ризик для пацієнта.

У рекомендованої добової дозі Ноксафіл міститься приблизно 7 г глюкози. Препарат не слід призначати пацієнтам з синдромом мальабсорбції (порушеною абсорбцією глюкози / галактози).

Дані з фармакокінетики препарату у пацієнтів з вираженою дисфункцією шлунково-кишкового тракту, яка може привести до зниження концентрації препарату в крові (наприклад, при вираженій діареї або блювоті), обмежені. Таких пацієнтів слід ретельно спостерігати для своєчасного виявлення можливої активізації грибкової інфекції.

Використання з педіатрії

Ефективність та безпечність застосування Ноксафіл у дітей у віці до 13 років не встановлені.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Даних про вплив Ноксафіл на здатність керувати автомобілем та іншими механізмами немає.

Умови зберігання

Препарат слід зберігати в недоступному для дітей місці при температурі не вище 25 ° С Не заморожувати.

Після відкриття флакона препарат слід використати протягом 4 тижнів. Не застосовувати препарат після закінчення терміну придатності.

Термін придатності

24 міс.

Належність до ATX-класифікації

J Протимікробні препарати для системного застосування

J02 Протигрибкові препарати для системного застосування

J02A Протигрибкові препарати для системного застосування

J02AC Похідні триазолу

J02AC04 позаконазол

Поділися в соц мережах:

Увага, тільки СЬОГОДНІ!