Тайверб

зміст

1. Опис фармакологічної дії
2. Показання до застосування
3. Форма випуску
4. Фармакодинаміка
5. Фармакокінетика
6. Використання під час вагітності
7. Протипоказання до застосування
8. Побічна дія
9. Спосіб застосування та дози
10. Передозування
11. Взаємодії з іншими препаратами
12. Особливі вказівки при прийомі
13. Умови зберігання
14. Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Лапатініб - це новий оборотний, селективний інгібітор внутрішньоклітинної тирозинкінази, що зв`язується з EGFR (epidermal growth factor receptor - рецептор епідермального фактора росту, ErbB1) і HER2 / neu (human epidermal growth factor receptor - рецептор епідермального фактора росту людини, ErbB2) рецепторами. Відрізняється від інших бистрообратімих інгібіторів тирозинкінази повільнішою дисоціацією з ErbB1- і з ErbB2-рецепторами (період дисоціації 50% лиганда з ліганд-рецепторного комплексу становить приблизно 300 хв).

Крім власної активності in vitro була показана аддитивная активність лапатініба і 5-фторурацилу (активний метаболіт капецитабіну) при використанні в комбінації на чотирьох лініях пухлинних клітин. Інгібуючий ефект оцінювався на оброблених трастузумабом клітинах. Лапатініб продемонстрував значну активність на лініях імморталізованних пухлинних клітин в середовищах, що містять трастузумаб, що показує відсутність перехресної резистентності між двома лігандами HER2 / neu (ErbB2).

Дослідження in vitro показали, що лапатініб є субстратом для переносників ВСRP (breast cancer resistance protein - білок резистентності раку молочної залози) - ABCGI (ATP-binding cassette subfamily G1 - АТФ-зв`язуючий касетний транспортер G1), P-глікопротеїну (P-gp) і ABCB1 (ATP-binding cassette subfamily B1 - АТФ-зв`язуючий касетний транспортер B1). Також in vitro лапатініб надавав інгібуючий ефект щодо даних переносників. Клінічне значення цих ефектів і вплив на фармакокінетику інших препаратів, а також препаратів, що мають протипухлинну активність, поки невідомо.

Показання до застосування

- поширена і / або метастатична пухлина молочної залози з гіперекспресією HER2: в складі поєднаної терапії з капецитабіном у пацієнтів з поширеною і / або метастазуючою пухлиною молочної залози з гіперекспресією HER2, які раніше отримували терапію, що включала антрацикліни, таксани і трастузумаб-

- гормоночутливості поширена і / або метастатична пухлина молочної залози з гіперекспресією HER2: в комбінації з інгібітором ароматази для лікування пацієнтів з гормоночутливої поширеною і / або метастазуючою пухлиною молочної залози з гіперекспресією HER2.

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 250 мг-блістер 10, пачка картонна 7, упаковка групова 2

Фармакодинаміка

Клінічна ефективність і безпеку

Сумісна терапія лапатініб і капецитабіном

Згідно з результатами досліджень, лапатініб є активною речовиною при його призначенні в якості монотерапії пацієнткам з метастатичним раком молочної залози. Результати дослідження показали, що одночасне застосування лапатініба з капецитабіном при лікуванні пацієнток з ErbB2-позитивним поширеним раком молочної залози збільшує час до прогресії.

Були виявлені тенденції до поліпшення показника загальної виживаності і зниження ризику летального результату.

Комбінація лапатініба і летрозола

Згідно з результатами досліджень застосування лапатініба в комбінації з летрозолом для лікування позитивної по естрогенових і / або прогестеронові рецепторам поширеною або метастазуючою пухлини молочної залози з гіперекспресією HER2 у жінок в постменопаузі, була доведена ефективність комбінації лапатініба і летрозола в порівнянні з монотерапією летрозолом щодо показника беспрогрессівной виживання та клінічної відповіді на лікування.

Фармакокінетика

Всмоктування. Абсорбція після прийому всередину - неповна і вариабельная. Коефіцієнт варіабельності АUC - близько 70%. Визначається в системному кровотоці в середньому через 0,25 год (діапазон - 0-1,5 год). Сmах в плазмі крові досягається приблизно через 4 години після прийому.

Cmax в рівноважному стані при щоденному прийомі 1250 мг становить в середньому 2,43 (1,57-3,77) мкг / мл, а АUC - 36,2 (23,4-56) мкг / мл · год.

Системна експозиція лапатініба збільшується при прийомі препарату одночасно з їжею. AUC зростає в 3 або 4 рази, Cmax - приблизно в 2,5 і 3 рази при прийомі з їжею з низьким або високим вмістом жирів відповідно.

Зв`язування з білками плазми крові і розподіл. Лапатініб має високий ступінь зв`язування (більше ніж 99%) з альбуміном і кислим альфа1-глікопротеїном плазми крові.

Метаболізм. Лапатініб піддається інтенсивному метаболізму, головним чином, ізоферментами CYP3A4 і CYP3A5, в меншій мірі - CYP2C19 і CYP2C8, з утворенням різних окислених метаболітів.

Лапатініб в клінічно значущих концентраціях пригнічує CYP3A і CYP2C8 in vitro.

Лапатініб незначно інгібує такі ферменти печінки: CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 і CYP2D6.

У здорових добровольців, які отримують кетоконазол (інгібітор ізоферменту CYP3A4) у дозі 200 мг 2 рази на добу протягом 7 днів, системний розподіл лапатініба збільшувалася приблизно в 3,6 рази, Т1 / 2 - в 1,7 рази.

У здорових добровольців, які отримують карбамазепін (індуктор ізоферменту CYP3A4) у дозі 100 мг 2 рази на добу протягом 3 днів і 200 мг 2 рази на добу протягом 17 днів, системний розподіл лапатініба знижувалося на 72%.

Виведення. T1 / 2 збільшується дозозависимо при прийомі одноразових доз. Рівноважний стан досягається через 6-7 діб прийому, T1 / 2 в рівноважному стані становить 24 год.

В основному виводиться кишечником: 27% - у незміненому вигляді-менш 2% прийнятої дози виводиться нирками в незміненому вигляді і у вигляді метаболітів.

Особливі популяції пацієнтів

Пацієнти з порушенням функції нирок. Малоймовірно вплив порушення функції нирок на фармакокінетику лапатініба.

Пацієнти з порушенням функції печінки. Фармакокінетика лапатініба вивчалася при помірних (n = 8) і важких (n = 4) порушення функції печінки. AUC лапатініба після прийому одноразової дози 100 мг всередину збільшується на 56 і 85% у пацієнтів з помірними і тяжкими порушеннями функції печінки відповідно.

Використання під час вагітності

Невідомі випадки застосування лапатініба під час вагітності. Жінки дітородного віку повинні бути попереджені про використання адекватної контрацепції, а також необхідності переривання вагітності, в період лікування лапатініб.

Лапатініб не володів тератогенних властивостями в дослідженнях на вагітних мишах і кроликах, але, в той же час, був причиною виникнення деяких відхилень у розвитку в дозах, токсичних для матері.

Невідомо, чи виводиться лапатініб в грудне молоко. Під час терапії лапатініб рекомендується припинити грудне вигодовування через можливе виникнення характерних небажаних явищ у немовляти.

Протипоказання до застосування

- підвищена чутливість до лапатініб або будь-якого іншого компоненту препарату-

- вагітність-

- період годування грудью-

- дитячий вік (відсутність досвіду застосування).

З обережністю: стану, які можуть призводити до лівошлуночкової недостатності-порушення функції печінки помірного або тяжкого ступеня (7 балів і більше за шкалою Чайлд-П`ю) - вік старше 65 років-важка ниркова недостатність- одночасний прийом з індукторами або потужними інгібіторами ізоферменту CYP3A4, грейпфрутовим соком- одночасний прийом з помірними інгібіторами ізоферменту CYP3A4- одночасний прийом з лікарськими препаратами, які є субстратами ізоферментів CYP3A4 і CYP2C8 мають вузький терапевтичний діапазоном- одночасний прийом з лікарськими препаратами, що підвищують рН шлункового соку (зниження розчинності і абсорбції лапатініба).

Побічна дія

Безпека лапатініба оцінювалася як при монотерапії, так і при одночасному застосуванні з капецитабіном, а також в комбінації з летрозолом. Частота виникнення небажаних явищ класифікували наступним чином: дуже часто - gt; 1 / 10- часто - gt; 1/100, lt; 1/10 нечасто - gt; 1/1000, lt; 1 / 100- рідко - gt; 1/10000, lt; 1 / 1000- дуже рідко - lt; 1/10000, включаючи окремі випадки.

монотерапія лапатініб

З боку обміну речовин і харчування: дуже часто - анорексія.

З боку серцево-судинної системи: часто - зниження фракції викиду лівого шлуночка спостерігалося приблизно у 1% пацієнтів: в 75% випадків - безсимптомний теченіе- дозволялося спонтанно у 60% пацієнтів після відміни препарату. Симптоматичне протягом спостерігалося у 0,2% паціентов- симптоми включали: задишку, серцеву недостатність, серцебиття.

З боку дихальної системи: нечасто - інтерстиціальна хвороба легенів / пневмоніт.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - діарея (яка може призводити до дегідратації, проте в більшості випадків діарея 1-й або 2-го ступеня не призводила до скасування препарату), нудота, блювота.

З боку печінки та жовчовивідних шляхів: нечасто - гіпербілірубінемія, гепатотоксичність.

Підвищення концентрації білірубіну можливо внаслідок пригнічення лапатініб кон`югації в печінці ОАТР1В1 (поліпептид, який переносить органічні аніони 1В1) або пригнічення виділення білірубіну з жовчю за допомогою Р-глікопротеїну або BCRP.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - висип (включаючи акнеформний дерматит, в більшості випадків проходить, не вимагає відміни препарату) - часто - ураження нігтів, включаючи пароніхію.

З боку імунної системи: рідко - реакції гіперчутливості, включаючи анафілаксію.

З боку організму в цілому: дуже часто - слабкість.

Лапатініб в комбінації з капецитабіном

Додатково до вищеописаних, такі небажані реакції спостерігалися на тлі поєднаного застосування лапатініба і капецитабіну з частотою вище 5% в порівнянні з монотерапією капецитабіном.

З боку шлунково-кишкового тракту: дуже часто - диспепсія.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - сухість шкіри.

Небажані реакції, реєструватися при застосуванні лапатініба в комбінації з летрозолом з різницею в частоті вище 5% в порівнянні з монотерапією летрозолом.

З боку дихальної системи, органів грудної клітки та середостіння: дуже часто - носова кровотеча.

З боку шкіри і підшкірно-жирової клітковини: дуже часто - алопеція, сухість шкіри.

Спосіб застосування та дози

Всередину, за 1 год до або через 1 год після їди. Рекомендовану добову дозу можна ділити на прийоми.

Пропущені дози лапатініба не заповнює, тобто приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами, не слід.

Поширена і / або метастатична пухлина молочної залози з гіперекспресією HER2: рекомендована доза лапатініба - 1250 мг (5 табл.) Один раз на добу, щодня, в комбінації з капецитабіном. Рекомендована доза капецитабіну - 2000 мг / м 2 / добу, в 2 прийоми (кожні 12 год) щодня з 1-го по 14-й дні, кожні 21 день. Рекомендується приймати капецитабин з їжею або протягом 30 хв після прийому їжі.

Гормоночутливості поширена і / або метастатична пухлина молочної залози з гіперекспресією HER2: рекомендована доза лапатініба - 1500 мг (6 табл.) Один раз на добу, щодня в комбінації з інгібітором ароматази.

Рекомендована доза летрозолу, інгібітора ароматази, при одночасному прийомі з лапатініб - 2,5 мг один раз на добу. У разі якщо лапатініб призначений в комбінації з іншим інгібітором ароматази, необхідно вивчити режим дозування відповідного альтернативного препарату.

Призупинення прийому лапатініба або зменшення дози (всі свідчення)

Порушення з боку серцево-судинної системи: лікування лапатініб має бути припинено в разі появи симптомів зниження фракції викиду лівого шлуночка 3-го ступеня або вище (за класифікацією небажаних явищ Національного онкологічного інституту США) або в разі зниження нижче допустимої межі норми. Лікування лапатініб може бути відновлено не раніше ніж через 2 тижні в меншій дозі (1000 мг / сут при призначенні з капецитабіном і 1250 мг / сут - з інгібітором ароматази), і тільки якщо фракція викиду лівого шлуночка знаходиться в межах норми.

Інтерстиційна хвороба легень / пневмоніт: лікування лапатініб має бути припинено в разі появи легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легенів / пневмонита 3-го ступеня або вище (за класифікацією небажаних явищ Національного онкологічного інституту США).

Інші прояви токсичності препарату: рішення про припинення застосування або зміну дозування препарату може бути прийнято, коли вираженість розвиваються токсичних ефектів вище або дорівнює 2-го ступеня (за класифікацією небажаних явищ Національного онкологічного інституту США).

Лікування може бути розпочато знову з дози 1250 мг / сут в разі комбінації з капецитабіном або 1500 мг / сут в разі комбінації з інгібітором ароматази, якщо вираженість токсичних ефектів знизилася до 1-го ступеня і нижче. У разі повторного виникнення токсичних ефектів доза лапатініба повинна бути знижена до 1000 мг / добу в комбінації з капецитабіном і 1250 мг / день у комбінації з інгібітором ароматази.

Діти: немає досвіду застосування.

Літні пацієнти: недостатньо даних про застосування лапатініба пацієнтами старше 65 років.

Пацієнти з порушенням функції нирок: не потребують коригування режиму дозування. Немає досвіду застосування лапатініба пацієнтами з тяжкими порушеннями функції нирок.

Пацієнти з порушенням функції печінки: слід з обережністю призначати лапатініб. У пацієнтів з тяжкими порушеннями функції печінки (клас C за шкалою Чайлд-П`ю) необхідно знижувати дозу лапатініба. Зменшення дози з 1250 мг / сут до 750 мг / сут або з 1500 мг / сут до 1000 мг / добу у таких пацієнтів призводить до нормалізації AUC. При розвитку тяжких проявів гепатотоксичності необхідна відміна препарату, повторне призначення неприпустимо.

Передозування

Максимальна добова доза в дослідженнях становила 1800 мг.

Більш частий прийом препарату може призводити до підвищення концентрацій лапатініба в сироватці крові, тому не слід приймати пропущені дози, зменшуючи інтервали між прийомами.

Симптоми: спостерігалися симптоми включали наслідки, пов`язані з побічними діями, і в деяких випадках - виразка шкіри, синусовую тахікардію (проте, з нормальною ЕКГ) і / або ураження слизової оболонки.

Лікування: симптоматична терапія. Гемодіаліз неефективний. Лікування повинно бути призначене лікарем або, по-можливості, відповідати прийнятим рекомендаціям.

Взаємодії з іншими препаратами

Інгібітори або індуктори ізоферменту CYP3A можуть впливати на фармакокінетику лапатініба. При одночасному застосуванні лапатініба і деяких інгібіторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, грейпфрутовий сік) необхідно дотримуватися обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними реакціями. При необхідності одночасного призначення пацієнту потужного інгібітору ізоферменту CYP3A4 необхідно зменшити дозу лапатініба до 500 мг / сут, розрахувавши так, щоб скорегувати AUC лапатініба до величини, що відповідає застосуванню лапатініба без інгібіторів. Однак в даний час немає клінічних даних про застосування лапатініба при такій корекції дози у пацієнтів, які отримують потужний інгібітор ізоферменту CYP3A4. Після скасування потужного інгібітора і виведення його з організму, через приблизно 1 тиждень, слід знову збільшити дозу лапатініба до рекомендованої.

При одночасному застосуванні лапатініба і відомих індукторів ізоферменту CYP3A4 (наприклад, рифампіцин, карбамазепін, фенітоїн) необхідно дотримуватися обережності і ретельно спостерігати за клінічним станом пацієнта та можливими небажаними реакціями.

При необхідності одночасного призначення пацієнту потужного індуктора ізоферменту CYP3A4 дозу лапатініба необхідно підбирати, грунтуючись на переносимості, поступово підвищуючи її з 1250 до 4500 мг / добу або з 1500 до 5500 мг / добу. Ця доза розраховується так, щоб скорегувати AUC лапатініба до величини, що відповідає застосуванню лапатініба без індукторів ізоферменту CYP3A4. Однак в даний час немає клінічних даних про застосування лапатініба у пацієнтів, які отримують сильний індуктор ізоферменту CYP3A4. Після скасування потужного індуктора ізоферменту, тільки через приблизно 2 тижні, слід знову зменшити дозу лапатініба до рекомендованої.

Лапатініб пригнічує in vitro изофермент CYP3A4 в клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатініба з перорально призначається мідазоламом призводить до підвищення AUC мідазоламу приблизно на 45%. При в / в введенні мідазоламу не виявлялося клінічно значимого підвищення AUC. Необхідна обережність при одночасному призначенні лапатініба з перорально призначаються препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами ізоферменту CYP3A4.

Лапатініб пригнічує CYP2С8 in vitro в клінічно значущих концентраціях. Слід з обережністю призначати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами CYP2C8.

Одночасне застосування лапатініба з в / в вводиться паклитакселом підвищує вплив паклітакселу на 23% у зв`язку з пригніченням лапатініб CYP2C8 і / або P-gp. Підвищення частоти виникнення і вираженості діареї та нейтропенії спостерігалося при використанні комбінації лапатініба і паклітакселу в клінічних дослідженнях. Рекомендується з обережністю призначати лапатініб одночасно з паклітакселом.

Одночасне застосування лапатініба з в / в вводиться доцетакселом не робило значного впливу на AUC або Cmax обох активних речовин. Однак відзначалося підвищення частоти виникнення викликаної доцетакселом нейтропенії.

Одночасне застосування лапатініба з іринотеканом (при введенні в рамках схеми лікування FOLFIRI) призводило до підвищення AUC SN-38, активного метаболіту іринотекану, приблизно на 40%. Точний механізм цієї взаємодії невідомий. Рекомендується з обережністю призначати лапатініб одночасно з іринотеканом.

Лапатініб є субстратом для транспортних білків P-gp і BCRP. Інгібітори та індуктори цих білків можуть змінювати активність і / або розподіл лапатініба.

Лапатініб пригнічує транспортний білок P-gp in vitro в клінічно значущих концентраціях. Одночасне застосування лапатініба з перорально вводиться дигоксином призводить до підвищення AUC дигоксину приблизно на 98%. Слід з обережністю призначати лапатініб при одночасному застосуванні з препаратами з вузьким терапевтичним діапазоном, які є субстратами P-gp.

Лапатініб пригнічує транспортні білки BCRP і OATP1B1 in vitro. Клінічне значення даних ефектів не вивчалось, але не виключено, що лапатініб може впливати на фармакокінетику субстратів BCRP (наприклад топотекан) і OATP1B1 (наприклад розувастатин).

Одночасне застосування лапатініба з капецитабіном, летрозолом або трастузумабом не впливає на фармакокінетичні параметри препаратів.

Біодоступність лапатініба залежить від прийому їжі.

Особливі вказівки при прийомі

Лікування лапатініб слід проводити тільки під контролем фахівця, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.

Перед початком лікування необхідно обов`язково визначати ФВЛШ. Контроль фракції викиду лівого шлуночка повинен бути продовжений під час лікування лапатініб, щоб не допустити його зниження нижче меж допустимих значень. Лікування лапатініб має бути припинено в разі зниження фракції викиду до 3-го ступеня або вище або в разі зниження нижче норми. Лікування лапатініб може бути відновлено не раніше ніж через 2 тижні в меншій дозі (1000 мг / добу), і тільки якщо фракція викиду лівого шлуночка знаходиться в допустимих межах норми. Постійне зниження фракції викиду лівого шлуночка протягом 9 тижнів лікування, як правило, обмежує тривалість терапії.

Є повідомлення про випадки розвитку інтерстиціальної хвороби легенів і пневмоніту в зв`язку з прийомом лапатініба. Пацієнти повинні перебувати під наглядом на предмет виникнення легеневих симптомів, що свідчать про розвиток інтерстиціальної хвороби легенів / пневмоніту.

Рекомендується призначення протидіарейних препаратів при першому розвитку симптомів. При діареї тяжкого ступеня може знадобитися призначення електролітів і рідини для попередження дегідратації (перорально або в / в), призупинення прийому лапатініба або відміна препарату.

Жінкам і чоловікам під час терапії лапатініб і як мінімум протягом 3 місяців після її закінчення необхідно використовувати надійні методи контрацепції.

Прояви гепатотоксичности (активність АЛТ або АСТ, що перевищує ВМН в 3 рази-вміст загального білірубіну, що перевищує ВМН в 1,5 рази) спостерігалися в клінічних дослідженнях (lt; 1% пацієнтів) та післяреєстраційний періоді. Гепатотоксичность може бути важкою. Випадки з летальним результатом були зареєстровані, хоча причинно-наслідковий зв`язок з прийомом лапатініба не був встановлений. Гепатотоксичность може розвиватися протягом від декількох днів до декількох місяців після початку терапії. Необхідно проводити контроль лабораторних показників функції печінки (амінотрансферази, білірубіну і ЛФ) до початку терапії, далі кожні 4-6 тижні протягом курсу лікування за клінічними показаннями. При виникненні тяжких порушень функції печінки необхідна відміна лапатініба, повторне призначення препарату є неприпустимим.

При призначенні лапатініба пацієнтам з супутніми важкими порушеннями функції печінки рекомендовано зменшення дози лапатініба.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та займатися іншими видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції, не вивчалось. Виходячи з механізму дії лапатініба, не можна припустити несприятливий вплив препарату на таку діяльність. Однак слід брати до уваги загальний стан пацієнта та профіль побічних ефектів лапатініба.

Умови зберігання

При температурі не вище 30 ° C.

Належність до ATX-класифікації

L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

L01 Протипухлинні препарати

L01X Інші протипухлинні препарати

Відео: Гепатит С. софосбувір і даклатосвір

L01XE Інгібітори протеїнкінази

L01XE07 лапатініб

Відео: Lapatinib (Tykerb)

Увага, тільки СЬОГОДНІ!