Трізівір

зміст

Опис фармакологічної дії
Показання до застосування
Форма випуску
Фармакодинаміка
Фармакокінетика
Використання під час вагітності
Протипоказання до застосування
Побічна дія
Спосіб застосування та дози
Передозування
Взаємодії з іншими препаратами
Запобіжні заходи при прийомі
Умови зберігання
Термін придатності
Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Ламівудин, зидовудин та абакавір послідовно метаболізуються внутрішньоклітинними кіназами до 5&rsquo - трифосфатов. Ламівудину трифосфат, зидовудину трифосфат і абакавіру трифосфат є субстратами і конкурентними інгібіторами зворотної транскриптази ВІЛ. Головний механізм їх противірусної активності полягає у впровадженні трифосфатних форм цих препаратів в ланцюжок вірусної ДНК з подальшим її обривом. Ламівудин, зидовудин та абакавір виявляють значно меншу афінність до ДНК-полімеразам клітин господаря.

Ламівудин і зидовудин мають високий синергізмом дії і інгібірують реплікацію ВІЛ в культурі клітин. Абакавір in vitro також показав синергізм дії з зидовудином і додатковий ефект в комбінації з ламівудином.

In vitro отримані штами ВІЛ-1, резистентні до абакавіру. Резистентність зумовлена специфічними генотипічними змінами в області деяких кодонів зворотної транскриптази (кодони M184V, K65R, L74V і Y115F) і розвивається відносно повільно, обумовлена множинними мутаціями вірусу, в результаті чого досягається 8-кратне збільшення IC50 в порівнянні з диким штамом ВІЛ. У штамів, резистентних до абакавіру, спостерігається також зниження чутливості до ламівудину, залцитабіном і / або диданозину, але чутливість до зидовудину та ставудину зберігається.

Зниження чутливості до абакавіру було виявлено у госпітальних штамів ВІЛ, виділених від пацієнтів з неконтрольованою реплікацією вірусу, раніше отримували інші інгібітори нуклеозидів або резистентних до них.

Неефективність початкової комбінованої терапії абакавіром, ламівудином і зидовудином обумовлена, головним чином, мутаціями в одному кодоні M184V, що підтверджує думку про необхідність проведення терапії другої лінії.

Розвиток перехресної резистентності між абакавіром, зидовудином або ламівудином та інгібіторами протеаз або ненуклеозидними інгібіторами зворотної транскриптази малоймовірна.

Показання до застосування

Лікування ВІЛ-інфікованих дорослих та дітей старше 12 років.

Форма випуску

таблетки, вкриті оболочкой- блістер 10, пачка картонна 6

таблетки, вкриті оболочкой- флакон (флакончик) пластиковий 60, пачка картонна 1

склад
Таблетки, вкриті оболонкою 1 табл.
абакавіру сульфат 300 мг
ламивудин 150 мг
зидовудин 300 мг
допоміжні речовини: мкц- гліколат-крохмаль натрію тип А- магнію стеарат- Opadry зелений
в блістері 10 шт., в пачці картонній 6 блістерів або у флаконах 60 шт., в пачці картонній 1 флакон.

Фармакодинаміка

Фармакокінетика

Після прийому всередину ламивудин, абакавір та зидовудин швидко і добре абсорбуються з шлунково-кишкового тракту, абсолютна біодоступність у дорослих становить близько 80-85, 83 і 60-70% відповідно. Фармакокінетичніпараметри ламівудину, абакавіру та зидовудину не відрізнялися, коли Трізівір призначався в режимі монотерапії або в поєднанні з комбівір і Зіагеном. За показниками AUC і Cmax Трізівір біоеквівалентен ламівудіну в дозі 150 мг, зидовудину в дозі 300 мг і абакавіру в дозі 300 мг при їх роздільному застосуванні. Прийом їжі зменшує абсорбцію Трізівіра (Cmax знижується в середньому на 18-32%) і збільшує Tmax (приблизно на 1 год), але не впливає на величину абсорбції. Ці дані не мають клінічного значення, і Трізівір може застосовуватися незалежно від прийому їжі.

Середній обсяг розподілу для ламівудину, абакавіру та зидовудину становить 1,3- 0,8 1,6 л / кг відповідно. Ламівудин має лінійну фармакокінетику у всьому діапазоні терапевтичних доз і невисоку здатність зв`язуватися з альбуміном плазми (менше 36% in vitro). Зв`язування з білками плазми зидовудину становить від 34 до 38%, а абакавіра - приблизно 49%. Це свідчить про те, що для Трізівіра ймовірність взаємодії з лікарськими засобами шляхом витіснення їх з місць зв`язування з білками невисока. Ламівудин, абакавір та зидовудин проходять через гематоенцефалічний бар`єр і виявляються в спинно-мозкової рідини (СМР). Середня величина відношення концентрації ламівудину та зидовудину через 2-4 години після прийому всередину в спинномозковій рідині та сироватці становила 0,12 і 0,5 відповідно. Ставлення концентрації абакавіру в спинномозковій рідині і плазмі (AUC) становить 30-44%. Середня концентрація абакавіру в спинномозковій рідині через 1,5 години після прийому дози 300 мг була 0,14 мкг / мл, після прийому дози 600 мг через 0,5-1 год вона становила 0,13 мкг / мл і через 3-4 год зростала до 0,74 мкг / мл.

Ламівудин виводиться з організму нирками в незміненому вигляді. Лікарські взаємодії ламівудину малоймовірні через невеликого печінкового метаболізму (5-10%) і слабкого зв`язування з білками плазми. 50-80% прийнятої дози зидовудину виводиться нирками у вигляді 5&rsquo - глюкуроніду. Абакавір первинно метаболізується в печінці за участю алкогольдегідрогенази і за допомогою глюкуронізації утворюються його метаболіти - 5&rsquo - карболова кислота і 5&rsquo - глюкуронова кислота, складові 66% дози препарату, яка виводиться з сечею, менше 2% абакавіра виводиться з сечею в незміненому вигляді.

T1 / 2 ламівудину - 5-7 ч. Переважає нирковий кліренс (gt; 70%), елімінація здійснюється за допомогою транспортної системи органічних катіонів, а середній системний кліренс приблизно дорівнює 0,32 л / год / кг. Елімінація ламівудину порушується при нирковій недостатності, тому при Cl креатиніну 50 мл / хв необхідно зниження дози препарату.

При в / в введенні зидовудину T1 / 2, системний і нирковий кліренс становили 1,1 год-1,6 і 0,34 л / год / кг відповідно. Концентрація зидовудину в плазмі зростає при вираженій нирковій недостатності.

Середній T1 / 2 абакавіру становить приблизно 1,5 год. При багаторазовому прийомі по 300 мг 2 рази на добу значної кумуляції абакавіра не спостерігається. Абакавір метаболізується в печінці, подальша елімінація метаболітів здійснюється нирками. Абакавір і його метаболіти складають в сечі близько 83% отриманої дози, решта виводиться з фекаліями.

Пацієнти з порушенням функції печінки. У пацієнтів з цирозом печінки може спостерігатися кумуляція зидовудину внаслідок зниження глюкуронізації. Фармакокінетика ламівудину істотно не порушується при помірній та тяжкій печінковій недостатності. Абакавір первинно метаболізується в печінці. При легкій печінковій недостатності спостерігається середнє зростання AUC в 1,89 рази, а T1 / 2 - в 1,58 рази. Швидкість освіти і виведення його метаболітів знижується. Таким чином, при легкій печінковій недостатності рекомендується зниження дози абакавіра, при середньо-і важкої - застосування абакавіру протипоказано.

Пацієнти з порушенням функції нирок. При нирковій недостатності спостерігається зниження ниркового кліренсу ламівудину і порушується його елімінація. При Cl креатиніну lt; 50 мл / хв рекомендується зниження дози препарату. Концентрація зидовудину в плазмі зростає при вираженій нирковій недостатності. Абакавір метаболізується в печінці і менше 2% препарату виводиться в незміненому вигляді з сечею. Фармакокінетика абакавіру однакова при кінцевій стадії ниркової недостатності і при збереженій функції нирок. Коли потрібне коригування дози ламівудину і зидовудину (Cl креатиніну lt; 50 мл / хв), краще призначати ламівудин, зидовудин та абакавір роздільно.

Використання під час вагітності

При вагітності можливо, якщо очікуваний ефект терапії перевищує потенційний ризик для плоду (безпека застосування не встановлена). ВІЛ-інфіковані жінки ні в якому разі не повинні годувати груддю. Ламівудин і зидовудин надходять в грудне молоко в тих же кількостях, в яких вони визначаються в крові. Передбачається, що абакавір також проникає в грудне молоко.

Фертильність. Даних про вплив абакавіру, ламівудину, зидовудину на дітородну функцію жінок немає. Зидовудин чи не порушує якісний і кількісний склад сперми.

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість до Трізівіра або будь-якого активного (абакавір, ламівудин, зидовудин) або допоміжному компоненту препарату, печінкова недостатність, нейтропенія (lt; 0,75 · 109 / л), зниження гемоглобіну (lt; 75 г / л або 4,65 ммоль / л ), дитячий вік до 12 років.

Побічна дія

З боку серцево-судинної системи: кардіоміопатія.

Гематологічні побічні реакції, викликані зидовудином. Анемія (яка вимагає гемотрансфузії), нейтропенія, лейкопенія і апластична анемія розвиваються при прийомі високих доз зидовудину (1200-1500 мг / добу) і у пацієнтів з розгорнутою клінічною картиною ВІЛ-інфекції, особливо з вмістом CD4 клітин менше 100 / мм 3. Частота народження нейтропенії зростає у випадках, коли до початку прийому зидовудину знижені кількість нейтрофілів, вміст гемоглобіну і вітаміну В12.

З боку шлунково-кишкового тракту: нудота, блювання, діарея, болі в верхніх відділах живота, анорексія, пігментація слизової оболонки порожнини рота, метеоризм.

З боку крові: анемія, аплазія еритроцитарного паростка кісткового мозку, нейтропенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, панцитопенія.

З боку печінки / підшлункової залози: транзиторне підвищення активності печінкових ферментів (АСТ, АЛТ), сироваткової амілази, білірубінемія, панкреатит, виражена гепатомегалія зі стеатозом.

З боку обміну речовин і ендокринної системи: молочно-кислий ацидоз.

З боку кістково-м`язової системи: поразка м`язів, рідко - рабдоміоліз, міалгія, міопатія, артралгія.

З боку нервової системи / психічні: головний біль, безсоння, периферична нейропатія, парестезії, запаморочення, сонливість, судоми, тривога, депресія, зниження швидкості мислення.

З боку дихальної системи: кашель, задишка.

З боку шкіри: висип без системних симптомів, алопеція, пігментація нігтів і шкіри, кропив`янка, свербіж, пітливість, дуже рідко - мультиформна еритема, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла).

Інші: пропасниця, летаргія, втома, нездужання, анорексія, прискорене сечовипускання, перекручення смаку, больовий синдром, озноб, біль у грудній клітці, грипоподібний синдром, гінекомастія, астенія.

Спосіб застосування та дози

Всередину, незалежно від прийому їжі, дорослим і дітям старше 12 років - по 1 табл. 2 рази на добу. Трізівір не слід призначати пацієнтам з масою тіла менше 40 кг, тому що таблетку можна ділити на частини.

При нирковій недостатності (Cl креатиніну lt; 50 мл / хв) краще призначати абакавір, ламівудин та зидовудин роздільно.

При призначенні Трізівіра пацієнтам похилого віку слід звернути особливу увагу на вікове зниження функції нирок і зміна показників крові.

При розвитку на тлі лікування побічних реакцій з боку системи кровотворення потрібне коригування дози зидовудину. При змісті гемоглобіну lt; 90 г / л (5,59 ммоль / л) або кількості нейтрофілів lt; 1000 / мкл абакавір, зидовудин та ламівудин повинні призначатися окремо.

Передозування

Гостре передозування зидовудину або ламівудину не супроводжувалася якимись специфічними симптомами, відмінними від зазначених у «Побічних діях» і закінчилася одужанням пацієнтів. Відомо, що абакавір призначався в разової дозі 1200 мг і добової дозі до 1800 мг без побічних ефектів.

Лікування: пацієнт повинен перебувати під наглядом лікаря, при необхідності - підтримуюча терапія, може бути тривалий гемодіаліз (оскільки ламівудин виводиться з організму за допомогою гемодіалізу). Ефективність гемодіалізу та перитонеального діалізу недостатня для елімінації зидовудину, але виведення його метаболіту - глюкуроніду - посилюється. Ефективність гемодіалізу та перитонеального діалізу для виведення абакавіру невідома.

Взаємодії з іншими препаратами

Клінічно значущих взаємодій між абакавіром, зидовудином і ламівудином не спостерігалося. Оскільки до складу Трізівіра входять 3 речовини, то лікарські взаємодії, які зустрічаються у кожного з них, зберігаються у Трізівіра.

взаємодія абакавіру

Абакавір не пригнічує метаболізм, пов`язаний з ізоферментами CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6 цитохрому Р450 і не посилює печінковий метаболізм, тому ймовірність взаємодії з інгібіторами антиретровірусних протеаз і ЛЗ, які метаболізуються за участю ферментів системи цитохрому Р450 невелика.

З етанолом: метаболізм абакавіру порушується при спільному застосуванні з етанолом, що супроводжується збільшенням AUC на 41% (клінічного значення не має). Абакавір не впливає на метаболізм етанолу.

З метадоном: при одночасному застосуванні абакавіру в дозі 600 мг 2 рази на добу і метадону Cmax абакавіру знижувалася на 35%, а Tmax збільшувалося на 1 ч, показник AUC не змінився (дані клінічного значення не мають). Абакавір збільшує системний кліренс метадону на 22%, тому іноді може знадобитися повторна корекція дози метадону.

З ретиноїдами: ретіноідной з`єднання виводяться з організму за допомогою ферменту алкогольдегідрогенази, взаємодія з абакавіром можливо.

взаємодія ламівудину

З триметопримом: застосування триметоприму / сульфаметоксазолу в дозі 160 мг / 800 мг (ко-тримоксазол) викликає підвищення експозиції ламівудину на 40%. При нормальній функції нирок коригування дози ламівудину не потрібна. Ламівудин не впливає на фармакокінетику триметоприму або сульфаметоксазолу.

З залцитабіном: ламівудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання залцитабіном. Трізівір не рекомендується застосовувати разом з залцитабіном.

взаємодія зидовудина

З ламівудіном: одночасне призначення зидовудину і ламівудину призводить до підвищення експозиції зидовудину на 13% і підвищення його Cmax в плазмі на 28%, але загальна експозиція (AUC) істотно не порушується. Збільшення цих показників не вимагає коректування дози. Зидовудин не впливає на фармакокінетику ламівудину.

З фенітоїном: концентрація фенітоїну в крові пацієнтів, які отримують зидовудин, зазвичай низька, але в деяких випадках вона може підвищуватися, тому при поєднанні фенітоїну з Трізівіром необхідно контролювати рівень фенітоїну.

З препаратами, що блокують канальцеву секрецію: ці ЛЗ збільшують середній T1 / 2 і показник AUC зидовудину за рахунок зниження глюкуронізації, при цьому ниркова екскреція глюкуроніду (і, можливо, самого зидовудину) зменшується.

З рибавирином: оскільки нуклеозидний аналог рибавірин є антагоністом зидовудину, слід уникати цієї комбінації препаратів.

З рифампіцином: при одночасному застосуванні зидовудину та рифампіцину AUC зидовудину знижується на 48 ± 34% (клінічне значення цієї зміни невідома).

З ставудіном: зидовудин може пригнічувати внутрішньоклітинне фосфорилювання ставудину при їх одночасному призначенні, тому ставудін не рекомендується поєднувати з Трізівіром.

Поєднання Трізівіра з потенційно нефротоксичними і мієлосупресивними ЛЗ (такими як пентамидин, дапсон, піриметамін, ко-тримоксазол, амфотерицин B, флузітозін, ганцикловір, інтерферон, вінкристин, вінбластин, доксорубіцин) підвищує ризик розвитку побічних реакцій на зидовудин. У випадках, коли така терапія необхідна, підвищена увага має бути приділена спостереження за функцією нирок і показниками крові, при необхідності дози препаратів слід зменшити.

Запобіжні заходи при прийомі

Лікування повинно проводитися під наглядом лікаря, який має досвід ведення ВІЛ-інфікованих пацієнтів. У випадках, коли вимагається скасування Трізівіра або зниження його дози, можуть застосовуватися абакавір (Зіаген), ламівудин (Епівір), зидовудин (Ретровір).

Гіперчутливість до абакавіру. Симптоми гіперчутливості до абакавіру можуть з`явитися в будь-який час, але частіше це відбувається в перші 6 тижнів лікування. Симптоми посилюються при продовженні терапії і можуть становити загрозу для життя пацієнта, при скасуванні абакавіру вони зникають. Нерідко у пацієнтів з синдромом гіперчутливості тривалий час діагностують інші захворювання або підозрюють реакцію на інші препарати і продовжують лікування абакавіром, що може привести до розвитку важкої алергічної реакції і до летального результату. При розвитку у пацієнта реакції на Трізівір, пов`язаної з гіперчутливістю до абакавіру, препарат повинен бути скасований негайно. Трізівір слід скасувати у всіх випадках, коли реакція гіперчутливості не може бути повністю виключена і навіть тоді, коли симптоми, можливо, обумовлені іншим захворюванням (респіраторне, грипоподібні, гастроентерит або реакції на інші препарати). У хворих з розвиненої реакцією гіперчутливості лікування Трізівіром або іншим препаратом, що містить абакавір, ніколи не повинно проводитися в майбутньому, оскільки протягом кількох годин після відновлення терапії можуть розвинутися загрозливі життя симптоми (аж до загрозливого життя зниження артеріального тиску і смерті).

Якщо Трізівір був скасований, при обговоренні можливості відновлення терапії необхідно переконатися, що скасування препарату не була обумовлена розвитком реакції гіперчутливості. При неможливості виключити гіперчутливість до Трізівіра або іншому препарату, який містить абакавір, терапію їм відновлювати не слід.

У випадках, коли скасування Трізівіра була пов`язана з розвитком тільки одного з основних симптомів гіперчутливості (висип, лихоманка, нездужання / втома, шлунково-кишкові та респіраторні симптоми), відновлення терапії при необхідності можливо під ретельним наглядом лікаря.

Умови зберігання

Список Б .: При температурі не вище 30 ° C (Не заморожувати).

Термін придатності

24 міс.

Належність до ATX-класифікації

J Протимікробні препарати для системного застосування

J05 Противірусні препарати для системного застосування

J05A Противірусні препарати прямої дії

J05AR Противірусні засоби для лікування ВІЛ-інфекцій в комбінаціях

J05AR04 Абакавір + Ламівудин + Зидовудин

Поділися в соц мережах:

Увага, тільки СЬОГОДНІ!