Метотрексат-тева

Відео: Metotreksat (MTX) tedavisi nedir? Kullan rken nelere dikkat etmeliyim?

зміст

1. Опис фармакологічної дії
2. Показання до застосування
3. Форма випуску
4. Фармакодинаміка
5. Фармакокінетика
6. Використання під час вагітності
7. Протипоказання до застосування
8. Побічна дія
9. Спосіб застосування та дози
10. Передозування
11. Взаємодії з іншими препаратами
12. Особливі вказівки при прийомі
13. Умови зберігання
14. Термін придатності
15. Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Пригнічує дигідрофолатредуктазу (ДГФ), що перетворює дигідрофолієву кислоту в тетрагідрофолієву, що є донором одноуглеродних груп в синтезі пуринових нуклеотидів і тимідилату, необхідних для синтезу ДНК. Крім того, в клітці метотрексат піддається поліглутамінірованію з утворенням метаболітів, що надають інгібуючий дію не тільки на ДГФ, але і на інші фолатзавісімие ферменти, включаючи тіміділатсінтетазу, 5-аміноімідазол-4-карбоксамідорібонуклеотід (АІКАР) трансамілазу.

Пригнічує синтез і репарацію ДНК, клітинний мітоз, в меншій мірі впливає на синтез РНК і білка. Володіє S-фазової специфічністю, активний відносно тканин з високою проліферативною активністю клітин, гальмує ріст злоякісних новоутворень. Найбільш чутливі активно діляться клітини пухлин, а також кісткового мозку, ембріона, слизових оболонок порожнини рота, кишечника, сечового міхура.

Надає цитотоксичну дію, має тератогенних властивостями.

Показання до застосування

Хоріонкарцінома матки, гострий лімфолейкоз, пухлини ЦНС (лейкемоїдна інфільтрація мозкових оболонок), рак молочної залози, рак голови та шиї, рак легенів, сечового міхура, шлунка-хвороба Ходжкіна, неходжкінська лімфома, ретинобластома, остеосаркома, саркома Юінга, саркома м`яких тканин-рефрактерний псоріаз (тільки за наявності точного діагнозу в разі резистентності до інших видів терапії), ревматоїдний артрит.

Форма випуску

розчин для ін`єкцій по 2.5 або 25 мг / мл-ампула 2 мл, пачка картонна 5
розчин для ін`єкцій 25 мг / мл-флакон (флакончик) 2 або 4 мл, коробка (коробочка) картонна 50-
розчин для ін`єкцій 25 мг / мл-флакон (флакончик) 2 або 4 мл, пачка картонна 1
розчин для ін`єкцій 2,5 мг / мл-флакон (флакончик) 2 мл, пачка картонна 1

Фармакодинаміка

Протипухлинний препарат з групи антиметаболітів - аналогів фолієвої кислоти. Поряд з протипухлинною володіє імуносупресивної дії.

Пригнічує дигідрофолатредуктазу, що бере участь у відновленні дигідрофолієвої кислоти в тетрагідрофолієву кислоту - переносник вуглецевих фрагментів, необхідних для синтезу пуринових нуклеотидів та їх похідних.

Гальмує синтез, репарацію ДНК і клітинний мітоз (в S-фазі). Особливо чутливі до дії метотрексату тканини з високою проліферацією клітин: пухлинна тканина, кістковий мозок, клітини епітелію слизових оболонок, ембріональні клітини. Крім того, метотрексат має імуносупресивними властивостями.

Фармакокінетика

всмоктування

Всмоктування з шлунково-кишкового тракту при прийомі всередину залежить від дози: при прийомі 30 мг / м2 всмоктується добре, середня біодоступність - 50%. Всмоктування знижується при прийомі в дозах gt; 80 мг / м2 (ймовірно, внаслідок насичення). Їжа уповільнює всмоктування метотрексату і знижує Cmax. Тmax складає 1-2 ч при прийомі всередину і 30-60 хв - при в / м введенні.

розподіл

Зв`язування з білками плазми - близько 50%.

При прийомі в терапевтичних дозах, незалежно від шляху введення, метотрексат практично не проникає через гематоенцефалічний бар`єр (після інтратекального введення в спинномозковій рідині досягаються високі концентрації). Виділяється з грудним молоком.

метаболізм

Після прийому всередину метотрексат частково метаболізується кишковою флорою, основна частина - в печінці (незалежно від шляху введення) з утворенням фармакологічно активної поліглютаміновой форми, інгібуючої дігідрофолатредуктаеу і синтез тимідину.

виведення

T1 / 2 в початковій фазі становить 2-4 год, а в кінцевій фазі (яка є тривалою) становить 3-10 год при використанні звичайних доз і 8-15 год - при використанні високих доз препарату.

Виводиться в незміненому вигляді переважно з сечею шляхом клубочкової фільтрації і канальцевої секреції (при в / в введенні 80-90% виводиться протягом 24 год), з жовчю виводиться до 10% (з подальшою реабсорбцией в кишечнику). При повторних введеннях накопичується в тканинах у вигляді метаболітів.

Фармакокінетика в особливих клінічних випадках

У дітей з лейкемією абсорбція коливається від 23 до 95%.

При хронічній нирковій недостатності обидві фази виведення препарату можуть бути значно пролонговані. Виведення препарату у пацієнтів з порушенням функції нирок, вираженим асцитом або транссудатом значно сповільнено.

Використання під час вагітності

Протипоказано застосування препарату при вагітності та в період грудного вигодовування.

Чоловікам і жінкам дітородного віку під час лікування метотрексатом і, як мінімум, протягом 3 місяців після слід застосовувати надійні методи контрацепції.

Протипоказання до застосування

- Виражені анемія, лейкопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія.

- ниркова недостатність-

- Печінкова недостатність-

- вагітність-

- Період грудного вскармліванія-

- Підвищена чутливість до метотрексату і / або будь-якого іншого компоненту препарату.

З обережністю слід застосовувати препарат при асциті, випотах в плевральну порожнину, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, виразковий коліт, зневодненні, подагрі або нефролитиазе в анамнезі, раніше проводилася променевої терапії або хіміотерапії, інфекційних захворюваннях вірусної, грибкової або бактеріальної природи.

Побічна дія

З боку системи кровотворення: лейкопенія, нейтропенія, лімфопенія (особливо Т-лімфоцити), тромбоцитопенія, анемія.

З боку травної системи: анорексія, нудота, блювання, стоматит, гінгівіт, глосит, фарінгіт- рідко - ентерит, діарея, зрозівно-виразкові ураження шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкова кровотеченіе- в окремих випадках (при тривалому щоденному застосуванні) - порушення функції печінки, підвищення активності печінкових трансаміназ, перипортальній фіброз і цироз печінки, некроз печінки, жирова дистрофія печінки, панкреатит.

З боку ЦНС і периферичної нервової системи: енцефалопатія (при введенні багаторазових доз інтратекально, проведенні променевої терапії в області черепа), стомлення, слабкість, сплутаність свідомості, атаксія, тремор, роздратованість, судоми, кома- при інтратекальному введенні метотрексату - запаморочення, неясність зору , головний біль, болі в області спини, ригідність потиличних м`язів, судоми, параліч, геміпарез.

З боку дихальної системи: рідко - інтерстиціальний пневмоніт, фіброз легенів, загострення легеневих інфекцій.

З боку сечовидільної системи: цистит, нефропатія, порушення функції нирок (підвищення рівня креатиніну, гематурія).

З боку репродуктивної системи: порушення процесу оогенезу, сперматогенезу, зниження лібідо / імпотенція, зміна фертильності, тератогенні ефекти.

З боку органів чуття: кон`юнктивіт, надлишкове сльозотеча, катаракта, світлобоязнь, кіркова сліпота (при застосуванні в високих дозах), порушення зору.

Дерматологічні реакції: шкірна еритема і / або висип, свербіж шкіри, телеангіектазії, фурункульоз, депігментація або гіперпігментація, yгрі, лущення шкіри, фолікуліт, алопеція (рідко), загострення радіаційного дерматиту.

Алергічні реакції-лихоманка, озноб, висипання, кропив`янка, анафілаксія, злоякісна ексудативна еритема (синдром Стівенса-Джонсона), токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), фотосенсибілізація.

Інші: імуносупресія (зниження стійкості до інфекційних захворювань), нездужання, остеопороз, гіперурикемія, васкуліт, артралгія / міалгія.

Спосіб застосування та дози

Метотрексат входить до складу багатьох схем хіміотерапевтичного лікування, у зв`язку з чим при виборі шляху введення, режиму і доз в кожному індивідуальному випадку слід керуватися даними спеціальної літератури.

Метотрексат для ін`єкцій може вводитися в / м, в / в, в / а чи інтратекально. Таблетки Метотрексат не слід приймати всередину перед прийомом їжі, не розжовуючи.

При трофобластичних пухлинах - по 15-30 мг всередину або в / м, щоденно протягом 5 днів з інтервалом в 1 тиждень (в залежності від ознак токсичності). Або по 50 мг 1 раз на 5 днів з інтервалом 1 місяць. Курси лікування звичайно повторюють від 3 до 5 разів до сумарної дози 300-400 мг.

При солідних пухлинах в комбінації з іншими протипухлинними препаратами - 30-40 мг / м2 в / в струменевий 1 раз в тиждень.

При лейкозі або лімфоми - по 200-500 мг / м2 шляхом в / в інфузії 1 раз в 2-4 тижні.

При нейролейкеміі - по 12 мг / м2 інтратекально протягом 15-30 сек 1 або 2 рази на тиждень.

При лікуванні дітей дозу підбирають залежно від віку: дітям у віці до 1 року призначають 6 мг, дітям у віці 1 року - 8 мг, дітям у віці 2 років - 10 мг, дітям старше 3 років - 12 мг.

Перед введенням слід провести видалення спинномозкової рідини в обсязі, приблизно рівному обсягу лікарського засобу, яке передбачається ввести.

При застосуванні високодозової терапії - від 2 до 15 г / м2 у вигляді 4-6-годинний в / в інфузії з інтервалом в 1-5 тижнів з обов`язковим подальшим введенням кальцію фолінату, яке зазвичай починають через 24 годин після початку інфузії метотрексату і вводять кожні 6 ч в дозі 3-40 мг / м2 (зазвичай 15 мг / м2) і вище залежно від концентрації цього препарату в сироватці крові протягом 48-72 год.

При ревматоїдному артриті початкова доза зазвичай становить 7,5 мг 1 раз на тиждень, яка вводиться одномоментно в / в, в / м або всередину - по 2,5 мг через кожні 12 годин (всього 3 дози). Дня досягнення оптимального ефекту тижнева доза може бути підвищена, але при цьому не повинна перевищувати 20 мг. Коли досягається оптимальний клінічний ефект, слід починати зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози. Оптимальна тривалість терапії не відома.

При псоріазі всередину, в / м або в / в струменево в дозах від 10 до 25 мг на тиждень. Дозу зазвичай нарощують поступово, при досягненні оптимального клінічного ефекту починають зниження дози до досягнення найнижчої ефективної дози.

При грибоподібному мікозі в / м по 50 мг 1 раз на тиждень або по 25 мг 2 рази на тиждень або всередину по 2.5 мг / добу протягом декількох тижнів або місяців. Зниження дози або відміна введення препарату визначається реакцією пацієнта і гематологічними показниками.

Передозування

Лікування: негайно, бажано протягом першої години, слід почати введення специфічного антидоту - кальцію фолінату в дозі, яка дорівнює або перевищує дозу метотрексата- наступні дози вводять у міру потреби, в залежності від концентрації цього препарату в сироватці крові. Для попередження преципитации метотрексату і / або його метаболітів в ниркових канальцях проводять гідратацію організму і залуження сечі.

При передозуванні при інтратекальному введенні, слід відразу зробити повторні люмбальна пункція для забезпечення швидкого дренажу спинномозкової рідини. Можливо нейрохірургічне втручання з вентрікулолюмбальной перфузії. Всі ці процедури слід виконувати на тлі інтенсивної підтримуючої терапії та системного введення кальцію фолінату у високих дозах.

Взаємодії з іншими препаратами

При одночасному застосуванні високих доз метотрексату з різними НПЗЗ (в т.ч. аспірин та інші саліцилати, азапропазон, діхлофенак, індометацин і кетопрофен) токсичністьметотрексату може посилюватися. У ряді випадків можливе важке токсичну дію, іноді навіть з летальним результатом. При дотриманні спеціальних запобіжних заходів і проведення відповідного моніторингу застосування цього препарату в низьких дозах (7.5-15 мг на тиждень), зокрема при лікуванні ревматоїдного артриту, у комбінації з НПЗЗ не протипоказане.

При одночасному застосуванні з сульфаніламідами, похідними сульфонілсечовини, фенітоїном, фенілбутазоном, аминобензойной кислотою, пробенецидом, піриметаміном або триметопримом, поруч антибіотиків (в т.ч. пеніцилін, тетрациклін, хлорамфенікол), непрямими антикоагулянтами та гіполіпідемічними препаратами (холестирамін) посилюється токсичністьметотрексату. Антибіотики, погано всмоктуються з шлунково-кишкового тракту (у т.ч. тетрациклін, хлорамфенікол), знижують абсорбцію метотрексату і порушують його метаболізм внаслідок придушення нормальної мікрофлори кишечника.

При одночасному застосуванні з метотрексатом ретиноїди, азатіоприн, сульфасалазин підвищують ризик розвитку гепатотоксичності. Парентеральне застосування ацикловіру на тлі інтратекального введення метотрексату підвищує ризик розвитку неврологічних порушень.

При одночасному застосуванні метотрексату з полівітамінними препаратами, що містять фолієву кислоту або її похідні, можливо зниження ефективності терапії метотрексатом.

L-аспарагиназа є антагоністом метотрексату.

Проведення анестезії із застосуванням дінітроген оксиду на тлі терапії метотрексатом може призвести до розвитку непередбачуваною тяжкої мієлосупресії і стоматиту.

При одночасному застосуванні з метотрексатом аміодарон може сприяти виразки шкіри.

Метотрексат знижує кліренс теофіліну.

У декількох пацієнтів з псоріазом або грибоподібним мікозом, які отримували лікування метотрексатом в комбінації з PUVA-терапією (метоксален і УФО) був виявлений рак шкіри.

Слід дотримуватися обережності при одночасному застосуванні еритроцитарної маси і метотрексату.

Поєднання терапії метотрексатом з радіотерапією може збільшувати ризик некрозу м`яких тканин.

Метотрексат може знижувати імунологічний відповідь на вакцінацію- при одночасному введенні препарату з живою вакциною можуть розвинутися важкі антигенні реакції.

Особливі вказівки при прийомі

Слід дотримуватися обережності при застосуванні метотрексату.

Лікарські форми, що містять консерванти (бензиловий спирт), не можна використовувати для інтратекального введення і при високодозової терапії.

При введенні високих доз метотрексату необхідний ретельний контроль за пацієнтом для раннього виявлення перших ознак токсичних реакцій.

Високодозну терапію слід проводити тільки досвідченим хіміотерапевтів, які можуть контролювати концентрацію препарату в плазмі крові в стаціонарних умовах під прикриттям кальцію фолінату.

Під час терапії метотрексатом у підвищених і високих дозах слід контролювати рН сечі пацієнта: в день введення й у наступні 2-3 дні реакція сечі повинна бути лужною. Це досягається в / в крапельним введенням суміші, що складається з 40 мл 4.2% розчину бікарбонату натрію і 400-800 мл ізотонічного розчину хлориду натрію, напередодні, в день лікування і в наступні 2-3 дні.

Лікування метотрексатом у підвищених і високих дозах слід поєднувати з посиленою гідратацією - до 2 л / сут.

Введення цього препарату в дозі 2 г / м3 слід здійснювати під контролем його концентрації в сироватці крові. Нормальним вважається зниження вмісту метотрексату в сироватці крові через 22 годин після введення в 2 рази в порівнянні з вихідним рівнем. Підвищення рівня креатиніну на 50% від первісного змісту і / або зростання рівня білірубіну вимагають інтенсивної дезінтоксикаційної терапії.

Для лікування псоріазу метотрексат призначають тільки пацієнтам з важкою формою хвороби, яка не піддається іншим видам терапії.

Для профілактики токсичності в процесі лікування метотрексатом слід періодично проводити аналіз крові (1 раз в тиждень), визначати вміст лейкоцитів і тромбоцитів, проводити печінкові і ниркові функціональні тести.

При розвитку діареї і виразкового стоматиту терапію метотрексатом слід перервати, щоб уникнути розвитку геморагічного ентериту і загибелі пацієнта внаслідок прориву кишечника.

У пацієнтів з порушеною функцією печінки період виведення метотрексату збільшений, тому терапію препаратом слід проводити з особливою обережністю, з пониженням доз.

Порушення функції нирок може залежати від дози. Ризик порушення підвищений у пацієнтів зі зниженою нирковою функцією або зневодненням, а також у пацієнтів, які приймають інші нефротоксіческіс препарати.

Вплив на здатність керувати транспортними засобами та механізмами

Деякі побічні ефекти препарату можуть мати негативний вплив на здатність керувати автомобілем і виконання потенційно небезпечних видів діяльності, що вимагають підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції.

Умови зберігання

Список Б .: В захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C.

Термін придатності

36 міс.

Належність до ATX-класифікації

L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

L01 Протипухлинні препарати

L01B Антиметаболіти

L01BA Аналоги фолієвої кислоти

L01BA01 Methotrexate

Відео: Methotrexate Self Injection Demonstration

Увага, тільки СЬОГОДНІ!