Анвістат

зміст

1. Показання до застосування
2. Форма випуску
3. Фармакодинаміка
4. Фармакокінетика
5. Використання під час вагітності
6. Протипоказання до застосування
7. Побічна дія
8. Спосіб застосування та дози
9. Передозування
10. Взаємодії з іншими препаратами
11. Особливі вказівки при прийомі
12. Умови зберігання
13. Термін придатності
14. Належність до ATX-класифікації

Показання до застосування

Для зниження підвищених рівнів загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну B і тригліцеридів і підвищення рівня холестерину ЛПВЩ у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією, гетерозиготною сімейною і несімейною гіперхолестеринемією, комбінованою (змішаною) гіперліпідемією (типи IIa і IIb за Фредриксоном) - в поєднанні з діетой-

Для лікування хворих з підвищеними сироватковими рівнями тригліцеридів (тип IV за Фредриксоном) та хворих із дисбеталіпопротеїнемією (тип III за Фредриксоном), у яких дієтотерапія не дає адекватного ефекту (в поєднанні з дієтою) -

Для зниження рівнів загального холестерину і холестерину ЛПНЩ у хворих з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, коли дієтотерапія та інші нефармакологічні методи лікування виявляються недостатньо ефективними.

Форма випуску

таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг-упаковка контурних безчарункових 7, пачка картонна 2.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 10 мг-упаковка контурних безчарункових 10, пачка картонна 3.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг-упаковка контурних безчарункових 7, пачка картонна 2.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 20 мг-упаковка контурних безчарункових 10, пачка картонна 3.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 40 мг-упаковка контурних безчарункових 7, пачка картонна 2.
таблетки, вкриті плівковою оболонкою 40 мг-упаковка контурних безчарункових 10, пачка картонна 3.

Фармакодинаміка

Аторвастатин є селективним конкурентним інгібітором ГМГ-КоА редуктази - ферменту, що визначає граничну швидкість біосинтезу холестерину, відповідального за перетворення 3-гідрокси-3-метил-глютаріл-коензиму А в мевалонат, попередник стероїдів, включаючи холестерин. У печінці тригліцериди і холестерин включаються до складу ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ), надходять у плазму крові і транспортуються до периферичних тканин. Із ЛПДНЩ утворюються ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ), які катаболізуються переважно за допомогою взаємодії з високоаффіннимі рецепторами ЛПНЩ.

Аторвастатин знижує рівні холестерину і ліпопротеїдів у плазмі крові за рахунок пригнічення ГМГ-КоА-редуктази і синтезу холестерину в печінці, а також за рахунок збільшення кількості «печінкових» рецепторів ЛПНЩ на поверхні клітин, що збільшує захоплення і катаболізм ЛПНЩ. Аторвастатин знижує продукцію ЛПНЩ і кількість часток ЛПНЩ. Аторвастатин викликає виражене і стійке підвищення активності ЛПНЩ рецепторів у поєднанні зі сприятливими змінами якості циркулюючих часток ЛПНЩ.

Дозозалежно знижує рівень ЛПНЩ у хворих з гомозиготною родинною гіперхолестеринемією, резистентної до терапії іншими гіполіпідемічними засобами.

Дослідження співвідношення дози і ефекту показали, що аторвастатин знижує рівень загального холестерину (на 30-46%), холестерину ЛПНЩ (на 41-61%), аполіпопротеїну В (на 34-50%) і тригліцеридів (на 14-33%), одночасно викликаючи, в тій чи іншій мірі, зростання рівнів холестерину ЛПВЩ і аполіпопротеїну A. Ці результати виявилися аналогічними у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії і змішаною гіперліпідемією, включаючи хворих на інсуліннезалежний цукровий діабет. У зв`язку зі зниженням рівня загального холестерину, холестерину ЛПНЩ і аполіпопротеїну В зменшується ризик серцево-судинних захворювань і, відповідно, зменшується ризик смерті. Дослідження впливу аторвастатину на смертність і захворюваність поки ще не завершені.

Фармакокінетика

Абсорбція висока. У плазмі крові Cmax досягається через 1-2 ч. У жінок C max вище на 20%, AUC - нижче на 10% -У хворих на алкогольний цироз печінки Cmax в 16 разів, AUC в 11 разів вище норми.

Їжа трохи знижує швидкість і тривалість абсорбції препарату (на 25 і 9% відповідно), однак зниження холестерину ЛПНГ подібно з таким при застосуванні аторвастатину без їжі. Концентрація аторвастатину при застосуванні у вечірній час нижче, ніж в ранковий (приблизно на 30%). Виявлено лінійну залежність між ступенем всмоктування і дозою препарату. Біодоступність - 12%, системна доступність інгібуючої активності відносно ГМГ-КоА-редуктази - 30%. Низька системна біодоступність обумовлена пресистемним метаболізмом в слизистій оболонці ЖКТ і при «першому проходженні» через печінку. Середній обсяг розподілу - 381 л, зв`язування з білками плазми крові - 98%.

Метаболізується переважно в печінці під дією ізоферментів цитохрому CYP3A4, CYP3A5 і CYP3A7 з утворенням фармакологічно активних метаболітів (орто- і парагідроксильованих похідних, продуктів бета-окислення). In vitro орто- і парагідроксильовані метаболіти чинять інгібуючу дію на ГМГ КоА-редуктазу, що подібна з таким у аторвастатину. Інгібуючий ефект препарату щодо ГМГ-КоА-редуктази приблизно на 70% визначається активністю циркулюючих метаболітів.

Виводиться з жовчю після печінкового та / або внепеченочного метаболізму (не береться вираженій кишково-печінковій рециркуляції). T1 / 2 - 14 ч. Інгібуюча активність щодо ГМГ-КоА-редуктази зберігається близько 20-30 годин завдяки наявності активних метаболітів. Менше 2% від прийнятої внутрішньо дози препарату визначається в сечі. Чи не виводиться в ході гемодіалізу.

Використання під час вагітності

Анвістат протипоказаний до застосування при вагітності. Жінки репродуктивного віку під час лікування повинні використовувати адекватні засоби контрацепції. Препарат можна призначати жінкам репродуктивного віку тільки в тому випадку, якщо ймовірність вагітності у них дуже низька, і пацієнтка поінформована про можливий ризик лікування для плода. Препарат протипоказаний до застосування в період грудного вигодовування. Невідомо, чи виводиться препарат з грудним молоком. З огляду на можливість небажаних явищ у грудних дітей, при необхідності застосування препарату в період лактації слід вирішити питання про припинення грудного вигодовування.

Протипоказання до застосування

Підвищена чутливість до компонентів препарату-

активні захворювання печінки або підвищення активності печінкових ферментів неясного генезу (більш ніж в 3 рази в порівнянні з верхньою межею норми) -

печінкова недостатність (ступінь тяжкості за класифікацією Чайлд-П`ю - А і В) -

вагітність-

період лактаціі-

вік до 18 років (ефективність і безпека не встановлені).

З обережністю: зловживання алкоголем, захворювання печінки в анамнезі.

Побічна дія

З боку центральної нервової системи: найбільш часто (1% і більше) - безсоння, головний біль, астенічний синдром-менш часто (менше 1%) - нездужання, запаморочення, амнезія, парестезії, периферична нейропатія, гіпестезія.

Шлунково-кишковий тракт: найбільш часто (1% і більше) - нудота, діарея, біль в животі, диспепсія, метеоризм, запірний менш часто (менше 1%) - блювота, анорексія, гепатит, панкреатит, холестатична жовтяниця.

З боку опорно-рухового апарату: найбільш часто (1% і більше) - міалгія- біль в спині, судоми м`язів, міозит, міопатія, артралгія, рабдоміоліз.

Алергічні реакції: кропив`янка, свербіж шкіри, висип, анафілактичні реакції, бульозні висипання, поліморфна еритема (в т.ч. синдром Стівенса-Джонсона), синдром Лайєлла (токсичний епідермальний некроліз).

З боку органів кровотворення: тромбоцитопенія.

З боку обміну речовин: гіпо- або гіперглікемія, підвищення активності сироваткової креатинфосфокінази (КФК).

Інші: імпотенція, периферичні набряки, збільшення маси тіла, біль у грудях, вторинна ниркова недостатність, алопеція, шум у вухах, підвищена стомлюваність.

Спосіб застосування та дози

Всередину, в будь-який час доби незалежно від прийому їжі. Перед початком терапії препаратом слід спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії за допомогою дієтотерапії, фізичних вправ та зниження маси тіла у пацієнтів з ожирінням, а також терапією основного захворювання. До початку застосування препарату пацієнт повинен бути переведений на стандартну дієту, знижує рівень холестерину, і повинен продовжувати дотримання цієї дієти в період лікування препаратом.

Зазвичай початкова доза дорівнює 10 мг 1 раз на добу. Доза варіює від 10 до 80 мг / сут.

Дози слід підбирати індивідуально з урахуванням вихідного рівня холестерину ЛПНЩ, мети терапії та реакції пацієнта на лікування. Максимальна добова доза препарату для одноразового прийому становить 80 мг. На початку і / або під час підвищення дози препарату необхідно кожні 2-4 тижні контролювати рівні ліпідів в плазмі крові і відповідним чином коригувати дозу препарату. З інтервалами не менше 4 тижнів слід здійснювати корекцію дози. Максимальна добова доза становить 80 мг. Для пацієнтів зі встановленою ІХС та інших пацієнтів, які мають високий ризик коронарних нападів, рекомендується постановка наступних цілей корекції рівнів ліпідів: холестерин ЛПНЩ - менше 3,0 ммоль / л (або менше 115 мг / дл) і загальний холестерин - менш 5,0 ммоль / л (або менше 190 мг / дл).

Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія. У більшості пацієнтів необхідний контроль рівнів ліпідів забезпечення збирання 10 мг препарату 1 раз в день. Терапевтичний ефект спостерігається протягом 2 тижнів і зазвичай досягає максимуму протягом 4 тижнів.

Гетерозиготна родинна гіперхолестеринемія. Лікування пацієнтів слід починати з призначення 10 мг препарату в день. Здійснюючи індивідуальну корекцію дози кожні 4 тижні, слід довести її до 40 мг в день. Після цього можна збільшувати дозу до максимального рівня, рівного 80 мг в день, або застосовувати комбіноване призначення 40 мг препарату Анвістат® і посилюють секрецію жовчних кислот.

Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія. Призначають в дозі 80 мг 1 раз на добу.

Пацієнти з нирковою недостатністю. Порушення функції нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або ступінь зниження ХС-ЛПНЩ при терапії препаратом Анвістат® в зв`язку з цим будь-якої корекції дози у пацієнтів із захворюванням нирок не потрібно.

Пацієнти з печінковою недостатністю. При печінковій недостатності дози необхідно знижувати, при постійному контролі активності трансаміназ: АСТ і АЛТ (див. «Протипоказання», підрозділ «З обережністю» і «Особливі вказівки»).

Літні пацієнти. При використанні препарату у літніх пацієнтів відмінностей в безпеці, ефективності чи досягненні мети гіполіпідемічної терапії в порівнянні із загальною популяцією не відзначалося, корекція дози не потрібна.

Застосування в комбінації з іншими ЛЗ. При необхідності спільного застосування з циклоспорином доза препарату не повинна перевищувати 10 мг.

Передозування

Лікування: специфічного антидоту немає. У разі передозування повинна здійснюватися необхідна симптоматична і підтримуюча терапія в міру необхідності. Необхідний контроль функції печінки і рівня КФК в сироватці крові. Гемодіаліз неефективний.

Взаємодії з іншими препаратами

Ризик міопатії при лікуванні інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази збільшується при їх використанні в поєднанні з циклоспорином, фібратами, макролідними антибіотиками (включаючи еритроміцин, кларитроміцин), азольними протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою в ліпідознижуючих дозах. У деяких рідкісних випадках дані поєднання викликають рабдоміоліз, що супроводжується нирковою недостатністю у зв`язку з міоглобінурією. У зв`язку з цим, необхідна ретельна оцінка співвідношення ризиків і користі комбінованого лікування (див. "Особливості застосування").

Інгібітори ізоферментів цитохрому P4503A4. Метаболізм аторвастатину здійснюється за участю ізоферменту цитохрому P4503A4. При використанні аторвастатину в поєднанні з інгібіторами ізоферменту цитохрому P4503A4 (наприклад циклоспорином, макролідними антибіотиками - еритроміцином і кларітроміціном- нефазодоном, азольними протигрибковими препаратами - ітраконазолом та інгібіторами ВІЛ протеази) можуть виникати лікарські взаємодії. При комбінованому використанні препаратів можуть відзначатися підвищені концентрації аторвастатину в плазмі крові. У зв`язку з цим, слід виявляти особливу обережність при використанні аторвастатину в поєднанні з вищезазначеними засобами (див. "Особливості застосування").

Одночасне застосування з ЛЗ, що знижують концентрацію ендогенних стероїдних гормонів (в т.ч. циметидином, кетоконазолом, спіронолактоном), збільшує ризик зниження ендогенних стероїдних гормонів (слід дотримуватися обережності).

Інгібітори P-глікопротеїну. Аторвастатин та його метаболіти є субстратами для P-глікопротеїну. Інгібітори P-глікопротеїну (наприклад циклоспорин) можуть збільшувати біодоступність аторвастатину.

Еритроміцин, кларитроміцин. При одночасному застосуванні еритроміцину (по 500 мг 4 рази / добу) або кларитроміцину (по 500 мг 2 рази / добу), які інгібують ізофермент цитохрому Р4503А4, спостерігалося підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові. При одночасному застосуванні аторвастатину (по 10 мг 1 раз / добу) і азитроміцину (по 500 мг 1 раз / добу) концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалася.

Ітраконазол. При комбінованому застосуванні аторвастатину в дозі 40 мг та ітраконазолу в дозі 200 мг 1 раз на день було виявлено збільшення AUC до рівня, який перевищив норму в 3 рази.

Інгібітори протеаз. Одночасне застосовування з інгібіторами протеаз, відомими як інгібітори ізоферменту цитохрому Р4503А4, супроводжувалося збільшенням концентрації аторвастатину в плазмі крові (при одночасному застосуванні з еритроміцином Cmax аторвастатину збільшується на 40%).

Дилтіазем. Спільне застосування аторвастатину в дозі 40 мг з дилтіаземом в дозі 240 мг, призводить до збільшення концентрації аторвастатину в плазмі крові.

Грейпфрутовий сік. Грейпфрутовий сік містить не менше одного інгредієнта, що є інгібітором ізоферменту CYP3A4, і може викликати збільшення концентрації в плазмі тих препаратів, які метаболізуються ізоферментами CYP3A4. Добове споживання 240 мл грейпфрутового соку збільшувало AUC аторвастатину на 37% і зменшувало площу під кривою «концентрація активного ортогідроксі-метаболіти в плазмі-час» на 20,4%. Споживання великої кількості грейпфрутового соку (більше 1,2 л в день протягом 5 днів) збільшувало AUC аторвастатину в 2,5 рази, а AUC активної інгібуючої ГМГ-КоА-редуктазу фракції (аторвастатину + його метаболіти) - в 1,3 рази. Споживання великих кількостей грейпфрутового соку під час лікування аторвастатином не рекомендується.

Індуктори ізоферменту цитохрому P4503A4. Вплив ЛЗ, які індукують цитохром P4503A4 (наприклад рифампіцин або ефавіренз), на аторвастатин невідомо. Взаємодії з аторвастатином та подібними субстратами цього ізоферменту неізвестни- проте можливість цих взаємодій слід враховувати при використанні препаратів з низьким терапевтичним індексом - зокрема, антиаритмічних засобів III класу (наприклад аміодарону).

Гемфиброзил / фібрати. Ризик міопатії, спричиненої аторвастатином, може зростати при супутньому застосуванні фібратів. Дослідження in vitro свідчать про те, що гемфіброзил може також взаємодіяти з аторвастатином за допомогою інгібування його глюкуронування, що може спричиняти підвищення концентрації аторвастатину в плазмі крові (див. "Особливості застосування").

Дигоксин. При повторному прийомі дигоксину і аторвастатину в дозі 10 мг рівноважні концентрації дигоксину в плазмі крові не змінювалися. Однак, при застосуванні дигоксину в комбінації з аторвастатином в дозі 80 мг / сут, концентрація дигоксину збільшувалася приблизно на 20%. Хворі, які застосовують дигоксин в поєднанні з аторвастатином, вимагають відповідного спостереження.

Оральні контрацептиви. Прийом аторвастатину в поєднанні з пероральним контрацептивом, що містить норетистерон і етинілестрадіол, викликало підвищення концентрацій норетистерону і етинілестрадіолу в плазмі крові. Ці підвищення концентрацій слід враховувати при виборі доз пероральних контрацептивів. При одночасному застосуванні аторвастатину і контрацептиву для прийому всередину, що містить норетіндрон і етинілестрадіол, спостерігалося значне підвищення AUC норетіндрону і етинілестрадіолу приблизно на 30 і 20% відповідно. Цей ефект слід враховувати при виборі перорального контрацептиву для жінки, яка отримує аторвастатин.

Колестипол. При прийомі колестипола в поєднанні з аторвастатином було відзначено зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові приблизно на 25%. Однак, при комбінованому застосуванні аторвастатину і колестипола, вплив на ліпіди було більш вираженим, ніж при використанні кожного з цих препаратів окремо.

Азітроміцін.Прі одночасному застосуванні аторвастатину в дозі 10 мг 1 раз на добу і азитроміцину в дозі 500 мг 1 раз на добу концентрація аторвастатину в плазмі крові не змінювалась.

Терфенадин. При одночасному застосуванні аторвастатину і терфенадину клінічно значущих змін показників фармакокінетики не виявлено.

Антациди. При одночасному прийомі всередину аторвастатину і суспензії, що містить магнію і алюмінію гідроксиду, концентрація аторвастатину в плазмі крові знижувалася приблизно на 35% - однак ступінь зниження рівня холестерину-ЛПНЩ при цьому не змінювалася.

Варфарин. При прийомі аторвастатину в поєднанні з варфарином зазначалося невелике зменшення ПВ в перші дні прийому аторвастатіна- проте в найближчі 15 днів показник ПВ повертався до норми. Проте, в разі спільного застосування аторвастатину з варфарином, пацієнтів слід ретельно спостерігати.

Феназон. При одночасному застосуванні аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипірину, тому взаємодія з іншими засобами, які метаболізуються тими ж ізоферментами цитохрому не очікується.

Циметидин. Дослідження комбінованого введення циметидину і аторвастатину не виявило значимої взаємодії між цими препаратами.

Амлодипін. При одночасному введенні аторвастатину в дозі 80 мг і амлодипіну в дозі 10 мг змін фармакокінетичних параметрів аторвастатину в рівноважному стані виявлено не було.

Інші. Не відмічено клінічно значущої небажаної взаємодії аторвастатину та антигіпертензивних засобів. Дослідження взаємодії з іншими специфічними препаратами не проводилися.

Особливі вказівки при прийомі

Перед початком терапії препаратом Анвістат хворому необхідно призначити стандартну гіпохолестестеріновую дієту, яку він повинен дотримуватися під час всього періоду лікування.

Застосування інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази для зниження рівня ліпідів у крові може призводити до зміни біохімічних показників, що відображають функцію печінки. Функцію печінки слід контролювати перед початком терапії, через 6, 12 тижнів після початку прийому препарату і після кожного підвищення дози, а також періодично (наприклад кожні 6 міс). Підвищення активності печінкових ферментів у сироватці крові може спостерігатися протягом терапії препаратом. Пацієнти, у яких спостерігається підвищення активності ферментів, повинні перебувати під контролем до повернення рівня ферментів в норму. У разі стійкого підвищення активності АЛТ або АСТ до рівня, що перевищує більш ніж в 3 рази верхня допустима межа, рекомендується знизити дозу препарату або припинити лікування.

Анвістат слід застосовувати з обережністю у хворих, що зловживають алкоголем і / або мають захворювання печінки. Активне захворювання печінки або стійке підвищення активності печінкових трансаміназ неясного генезу служать протипоказаннями до призначення препарату.

Лікування препаратом, як і іншими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, може викликати міопатію. Діагноз міопатії (біль і слабкість в м`язах в поєднанні з підвищенням активності КФК більш ніж в 10 разів порівняно з верхньою межею норми) слід обговорювати у хворих з поширеними миалгиями, болючістю або слабкістю м`язів і / або вираженим підвищенням активності КФК. Хворих необхідно попередити про те, що їм слід негайно повідомити лікаря про появу незрозумілих болів або слабкості в м`язах, якщо вони супроводжуються нездужанням або гарячкою. Терапію препаратом слід припинити у разі вираженого підвищення активності КФК або при наявності підтвердженої або передбачуваної міопатії. Ризик міопатії при лікуванні іншими препаратами цього класу підвищувався при одночасному застосуванні циклоспорину, фібратів, еритроміцину, нікотинової кислоти в ліпідознижуючих дозах або азольного протигрибкових засобів.

Багато з цих препаратів пригнічують метаболізм, опосередкований цитохромом Р4503А4, і / або транспорт ЛЗ. Аторвастатин біотрансформується під дією ізоферменту CYP 3A4.

Призначаючи препарат Анвістат в комбінації з фібратами, еритроміцином, імуносупресивними засобами, азольними протигрибковими засобами або нікотиновою кислотою в ліпідознижуючих дозах, слід ретельно зважити очікувану користь і ризик лікування та регулярно спостерігати за хворими з метою виявлення болю або слабкості в м`язах, особливо протягом перших місяців лікування і в період підвищення дози будь-якого препарату. У подібних ситуаціях можна рекомендувати періодичне визначення активності КФК, хоча такий контроль не дозволяє запобігти розвитку тяжкої міопатії.

При застосуванні препарату Анвістат, як і інших засобів цього класу, описані випадки рабдоміолізу з гострою нирковою недостатністю, обумовленою міоглобінурією. Терапію препаратом слід тимчасово припинити або повністю скасувати при появі ознак можливої міопатії або наявності фактора ризику розвитку ниркової недостатності на тлі рабдоміолізу (наприклад тяжка гостра інфекція, артеріальна гіпотензія, серйозна операція, травма, тяжкі обмінні, ендокринні та електролітні порушення і неконтрольовані судоми). Перед початком терапії препаратом необхідно спробувати домогтися контролю гіперхолестеринемії шляхом адекватної дієтотерапії, підвищеної фізичної активності, зниження маси тіла у хворих з ожирінням і лікування інших супутніх станів.

Вплив на здатність керування автомобілем і роботу з механізмами. Даних щодо впливу препарату на здатність керувати автомобілем і займатися потенційно небезпечними видами діяльності, що потребують підвищеної концентрації уваги і швидкої реакції, немає.

Умови зберігання

Список Б .: У сухому, захищеному від світла місці, при температурі не вище 25 ° C.

Термін придатності

24 міс.

Належність до ATX-класифікації

C Серцево-судинна система

C10 Гіполіпідемічні препарати

C10A гіпохолестеринемічного і гіпотрігліцерідеміческіе препарати

C10AA Інгібітори ГМГ-КoA-редуктази

C10AA05 Atorvastatin

Увага, тільки СЬОГОДНІ!