Програф

Відео: ГРАФ ДРАКУЛА ІСТОРИЧНІ ФАКТИ

зміст

1. Опис фармакологічної дії
2. Показання до застосування
3. Форма випуску
4. Фармакодинаміка
5. Фармакокінетика
6. Використання під час вагітності
7. Використання при порушенням функції нирок
8. Протипоказання до застосування
9. Побічна дія
10. Спосіб застосування та дози
11. Передозування
12. Взаємодії з іншими препаратами
13. Особливі вказівки при прийомі
14. Умови зберігання
15. Термін придатності
16. Належність до ATX-класифікації

Опис фармакологічної дії

Імунодепресанти. На молекулярному рівні ефекти такролімусу обумовлені зв`язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FКВР 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальціневрін, забезпечуючи кальційзалежних блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипцію дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус - високоактивний імунодепресанти. В експериментальних дослідженнях in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль в реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (інтерлейкін-2, -3, -інтерферон), активацію T-клітин, експресію рецептора інтерлейкіну-2, а також залежну від T-хелперів проліферацію B-клітин.

Показання до застосування

Попередження і лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирок і серця, в т.ч. при резистентності до стандартних режимів імуносупресивної терапії.

Форма випуску

капсули 0.5 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

капсули 1 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

капсули 0.5 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

капсули 1 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

капсули 1 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 коробка (коробочка) картонна 1
капсули 0.5 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 коробка (коробочка) картонна 1
капсули 5 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 коробка (коробочка) картонна 1
капсули 0.5 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

капсули 1 мг-блістер 10 пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5 пачка картонна 1

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти такролімусу опосередковуються зв`язуванням з цитозольним білком FKBP12, який відповідає за внутрішньоклітинну акумуляцію препарату. Комплекс FКВР12-такролімус специфічно та конкурентно зв`язується з кальційнеріном і пригнічує його, що призводить до кальційзалежних ингибированию Т-клітинних сигнальних шляхів трансдукції, запобігаючи таким чином транскрипції дискретної групи лімфокінних генів.

Такролімус є високоактивним імуносупресивної препаратом: пригнічує формування цитотоксичних лімфоцитів, які, в основному, відповідають за відторгнення трансплантата, знижує активацію Т-клітин, залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин, а також формування лімфокінів (таких як інтерлейкіни-2, -3 і -інтерферон), експресію рецептора інтерлейкіну-2.

Фармакокінетика

всмоктування

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується з шлунково-кишкового тракту. При пероральному прийомі препарату Програф® середній час досягнення Cmax складає 1-3 ч. У деяких пацієнтів такролімус абсорбується протягом тривалого часу, забезпечуючи відносно пологий профіль абсорбції. Біодоступність такролімусу при прийомі всередину капсул Програф® становить в середньому 20-25%. У більшості пацієнтів після пересадки печінки на тлі перорального застосування (300 мкг / кг /) Css такролімусу досягалися протягом 3 днів.

У дослідженнях за участю здорових добровольців була показана біоеквівалентність капсул Програф® 500 мкг, 1 мг і 5 мг при прийомі в рівних дозах.

Найбільша швидкість і ступінь абсорбції такролімусу досягається при прийомі капсул Програф® натщесерце. Швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються, особливо в разі високого вмісту в їжі жирів.

Вплив їжі, багатої вуглеводами, на абсорбцію такролімусу менш виражено. У стабільних пацієнтів після трансплантації печінки біодоступність знижувалася при одночасному прийомі капсул Програф® з їжею з помірним вмістом жирів (34% калорій). Також відзначалося зменшення AUC (27%), Cmax (50%) і збільшення Tmax (173%) в цільної крові.

У дослідженні за участю стабільних пацієнтів після трансплантації нирки, при прийомі капсул Програф® відразу після стандартного сніданку, вплив їжі на біодоступність такролімусу було менш вираженим. Зазначалося зменшення AUC (на 2-12%) і Cmax (на 15-38%) і збільшення Tmax (на 38-80%).

Виділення жовчі не впливає на абсорбцію такролімусу.

На тлі терапії капсулами Програф® при досягненні рівноважного стану спостерігається висока кореляція між AUC та мінімальними концентраціями такролімусу в цільної крові. Тому моніторинг мінімальних концентрацій такролімусу в цільної крові може служити методом, що забезпечує адекватну оцінку системної експозиції такролімусу.

розподіл

У системному кровотоці такролімус добре зв`язується з еритроцитами. Співвідношення концентрацій такролімусу в цільної крові і плазмі приблизно становить 20: 1. Значна частка такролімусу в плазмі (gt; 98.8%) пов`язана з білками плазми (сироватковий альбумін, 1-кислий глікопротеїн).

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний Vd з урахуванням концентрацій в плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той же показник, що розраховується по цільної крові, дорівнює в середньому 47.6 л.

метаболізм

Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином, за участю ізоферменту CYP3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів володіє імуносупресивної активністю, близькою до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивної активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлений тільки один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність практично не залежить від метаболітів.

виведення

Такролімус - препарат з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цільної крові, становить 2.25 л / ч. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця значення кліренсу склали 4.1 л / год, 6.7 л / год і 3.9 л / год відповідно. У дітей з пересадженою печінкою загальний кліренс приблизно в 2 рази вище, ніж у дорослих пацієнтів з пересадженою печінкою. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв`язаної фракції такролімусу, прискорюючи кліренс такролімусу. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.

T1 / 2 такролімусу тривалий і мінливий. У здорових людей середній T1 / 2 в цільної крові становить приблизно 43 год. У дорослих і дітей з пересадженою печінкою T1 / 2 в середньому становить 11.7 ч і 12.4 ч відповідно, в порівнянні з 15.6 ч у дорослих пацієнтів з пересадженою ниркою.

Після перорального введення 14-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася в калі, приблизно 2% - в сечі, при цьому близько 1% такролімусу визначалося в незмінному вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю Метаболізований, основним шляхом елімінації була жовч.

Використання під час вагітності

Безпека застосування такролімусу при вагітності не встановлена в достатній мірі, тому препарат не слід призначати вагітним жінкам, за винятком випадків, коли очікувана користь терапії для матері перевищує потенційний ризик для плоду.

Такролімус здатний проникати через плацентарний бар`єр. Є повідомлення про передчасні пологи (lt; 37 тижнів), а також випадках спонтанно разрешівшейся гіперкаліємії у новонароджених (8 з 111 /7.2%/ новонароджених). З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких при вагітності отримували такролімус, зокрема, слід контролювати функцію нирок.

Клінічний досвід показав, що такролімус виділяється з грудним молоком. Оскільки виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого не представляється можливим, при необхідності застосування препарату програф в період лактації грудне вигодовування слід припинити.

Використання при порушенням функції нирок

Пацієнтам з нирковою недостатністю не потребують корекції дози препарату, тому що фармакокінетичніпараметри такролімусу не змінюється залежно від функції нирок. Однак у зв`язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у т.ч. концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренсу креатиніну і діурез).

Протипоказання до застосування

- Підвищена чутливість до компонентів препарату-

- Підвищена чутливість до інших макролідів.

Побічна дія

У зв`язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських засобів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних реакцій імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з побічних реакцій, представлених нижче, оборотні і / або зменшуються при зниженні дози. В рамках кожної частотної групи небажані реакції представлені в порядку спадання серйозності. Визначення частоти побічних реакцій: дуже часто ( 1/10), часто (від gt; 1/100 до lt; 1/10), нечасто (від 1 / 1000 до 1 / 100), рідко (від 1 / 10 000 до lt; 1/1000), дуже рідко (lt; 1/10 000), частота невідома (для встановлення частоти даних недостатньо).

З боку серцево-судинної системи: дуже часто - артеріальна гіпертензія- часто - порушення коронарного кровообігу, тахікардія, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія- нечасто - шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок , шок, кардіоміопатії, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, аритмія, зміна частоти серцевих скорочень і пульсацій рідко - перикардіальний випот- дуже рідко - порушення показників Ехокардіограма.

З боку системи згортання крові: часто - кровотеченіе- нечасто - коагулопатії, відхилення в показниках коагулограмми- рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

З боку системи кровотворення: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцитоз, зниження або підвищення рівня гемоглобіну і / або гематокріта- нечасто - панцитопенія, нейтропенія.

З боку нервової системи: дуже часто - тремор, головний біль часто - судомний синдром різного генезу, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферична невропатія, запаморочення, порушення листи-нечасто - кома, крововиливи в ЦНС і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез , енцефалопатія, порушення мови і артикуляції, амнезія- рідко - підвищення м`язового тонуса- дуже рідко - міастенія.

З боку психіки: дуже часто - бессонніца- часто - тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, кошмарні сновидіння, галюцинації нечасто - психотичні розлади.

З боку органів чуття: часто - нечіткість зору, фотофобія, захворювання очей, шум (дзенькіт) у вухах нечасто - катаракта, зниження слуху- рідко - сліпота, нейросенсорна глухота- дуже рідко - порушення слуху.

З боку дихальної системи: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральнийвипіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, рініт- нечасто - дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма- рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.

З боку травної системи: дуже часто - діарея, тошнота- часто - запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки і прориву, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишкова та абдомінальний біль, диспепсія , запори, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, рідкий стул- нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення активності амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушене евакуаторної функції шлунка-рідко - субілеус , панкреатичні псевдокісти.

З боку печінки: іноді - підвищення активності печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз і жовтяниця, ураження клітин печінки і гепатит, холангіт- рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен- дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.

З боку сечовидільної системи: дуже часто - порушення функції нирок-часто - ниркова недостатність, гостра ниркова недостатність, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром, розлади з боку сечового міхура і уретри- нечасто - анурія, гемолітичний уремічний синдром-дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.

З боку кістково-м`язової системи: часто - артралгія, м`язові судоми, біль у кінцівках, біль у спіне- нечасто - суглобові розлади.

З боку ендокринної системи: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет- рідко - гірсутизм.

З боку обміну речовин: дуже часто - гіперкаліемія- часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні нарушенія- нечасто - зневоднення, гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія , гіпоглікемія- дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.

Дерматологічні реакції: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз- нечасто - дерматит, фотосенсібілізація- рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) - дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона.

З боку імунної системи: алергічні та анафілактичні реакції.

З боку репродуктивної системи: нечасто - дисменорея і маткова кровотеча.

Інфекції та інвазії: на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Можливо погіршення перебігу раніше діагностованих інфекційних захворювань. Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірус, спостерігалися на тлі імуносупресивної терапії, включаючи терапію капсулами програф.

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення: пацієнти, які отримують іммуносупрессівпую терапію, мають більш високий ризик злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в т.ч. вірус Епштейна-Барра (EBV) - асоційованих лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри.

З боку трансплантата: часто - первинна дисфункція трансплантата. У практиці спостерігалися помилки в застосуванні препаратів такролімусу, що включають не обгрунтований, ненавмисний або безконтрольний переведення пацієнтів з одного лікарської форми такролімусу (стандартної або пролонгованої) на іншу. Є повідомлення, що деякі з таких випадків асоціювалися з відторгненням трансплантата (оцінити частоту зустрічальності за доступними даними не представляється можливим).

З боку організму в цілому: часто - астенія, гарячкові стану, набряки, біль і дискомфорт, підвищення активності ЛФ, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла-нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання в грудях , відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення активності ЛДГ, зниження маси тіла-рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості в грудній клітці, утруднення руху.

Спосіб застосування та дози

Якщо буде потрібно, вміст капсул можна розчинити у воді і вводити через назогастральний зонд.

Дозування ПРОГРАФу необхідно коригувати залежно від індивідуальних потреб пацієнта, з урахуванням результатів моніторингу рівнів препарату в крові хворого.

Рекомендується розділити добову пероральну дозу препарату на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері). Капсули слід приймати негайно після вилучення їх з блістерної упаковки. Капсули необхідно проковтнути, запиваючи рідиною (переважно водою).

Для досягнення максимальної абсорбції капсули слід приймати на порожній шлунок (натще) або, як мінімум, за 1 год або через 2-3 години після прийому їжі.

Не відмічено помітного впливу їжі на абсорбцію препарату у пацієнтів з трансплантатом нирки.

трансплантація печінки

Первинна імуносупресія - дорослі

Пероральну терапію Прографом® необхідно починати з дозування 0,1-0,2 мг / кг / сут, розділивши цю дозу на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері). Застосування препарату слід розпочати приблизно через 12 годин після завершення операції.

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, в / в терапію необхідно почати з дозування 0,01-0,05 мг / кг / сут, вводячи ліки у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Первинна імуносупресія - діти

Первісну дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг / кг / сут слід розділити на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері). Якщо клінічний стан хворого не дозволяє йому приймати ліки всередину, слід почати в / в терапію з дозування 0,05 мг / кг / сут, у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Підтримуюча терапія - дорослі та діти

В ході підтримуючої терапії дозування ПРОГРАФу зазвичай знижується. У деяких випадках можливе скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши програф в якості базової монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, і виникне потреба в корекції дози препарату.

Для досягнення подібних рівнів препарату в крові дітям зазвичай потрібні дозування в 1,5-2 рази вище, ніж дози для дорослих.

Лікування відторгнення - дорослі та діти

Для лікування епізодів відторгнення необхідно застосування більш високих доз Прографа® в поєднанні з додатковою кортікостероїдной терапією та короткими курсами введення моно / поліклональних антитіл. Якщо відзначаються ознаки токсичності, може знадобитися зниження дози Прографа®.

трансплантація нирки

Первинна імуносупресія - дорослі

Пацієнтам, яким не проводиться базисна терапія (спрямована на стимуляцію вироблення антитіл), терапію ПРОГРАФом необхідно починати з дозування 0,3 мг / кг / сут, розділивши цю дозу на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері). Терапію препаратом слід почати приблизно через 24 годин після завершення операції.

Пацієнтам, які отримують базисну терапію, рекомендується почати пероральне застосування препарату з дозування 0,2 мг / кг / сут, розділивши її на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері).

Якщо стан пацієнта не дозволяє приймати препарат внутрішньо, в / в терапію необхідно почати з дозування 0,05-0,1 мг / кг / сут, вводячи ліки у вигляді в / в інфузії протягом 24 год.

Первинна імуносупресія - діти

До проведення операції препарат призначається дітям в дозуванні 015 мг / кг для прийому всередину. Після операції слід проводити в / в терапію препаратом, в дозуванні 0,075-0,1 мг / кг / сут, крапельно, протягом 24 год, поки хворий не зможе приймати ліки всередину, після цього необхідно призначити пероральну терапію в первісної дозуванні 0,3 мг / кг / сут, розділивши на 2 прийоми.

Підтримуюча терапія - дорослі та діти

В ході підтримуючої терапії дозування ПРОГРАФу зазвичай знижується. У деяких випадках можливе скасувати препарати супутньої імуносупресивної терапії, залишивши Програф® в якості базової монотерапії. Поліпшення стану пацієнта після трансплантації може змінити фармакокінетику такролімусу, і виникне потреба в корекції дози препарату.

В основному, принцип дозування препарату повинен базуватися на результатах клінічної оцінки процесу відторгнення та перенесення препарату кожним хворим індивідуально. Якщо клінічні ознаки відторгнення очевидні, необхідно розглянути питання про зміну режиму імуносупресивної терапії.

Для досягнення подібних рівнів препарату в крові дітям зазвичай потрібно дозування в 1,5-2 рази вище, ніж дози для дорослих.

Лікування реакції відторгнення - дорослі та діти

Для лікування епізодів відторгнення проводилося підвищення дозування ПРОГРАФу, призначалася додаткова глюкокортикостероїдна терапія і короткі курси введення моно / поліклональних антитіл. При появі ознак токсичності може знадобитися зниження дози Прографа®.

Для отримання інформації про переведення пацієнтів з терапії циклоспорином на ПРОГРАФ дивіться керівництво в кінці даного розділу «Коригування дози препарату у особливих популяцій пацієнтів».

Відторгнення трансплантата серця

Первісна терапія відторгнення

Первісну дозу препарату для перорального застосування 0,3 мг / кг / сут слід розділити на 2 прийоми (наприклад вранці і ввечері). Якщо клінічний стан хворого не дозволяє йому приймати ліки всередину, слід почати в / в терапію з дозування 0,05 мг / кг / сут, крапельно, вводячи препарат протягом 24 год.

Коригування дози препарату у особливих популяцій пацієнтів

Пацієнти з печінковою недостатністю: пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю може знадобитися зменшення дози для того, щоб підтримувати мінімальний рівень препарату в рамках рекомендованих градацій.

Пацієнти з нирковою недостатністю: так як фармакокінетика такролімусу не змінюється залежно від функції нирок, не потрібно коригування дози препарату. Однак у зв`язку з наявністю у такролімусу нефротоксичної дії рекомендується ретельно контролювати функцію нирок (у т.ч. концентрацію креатиніну в сироватці крові, кліренсу креатиніну і рівень діурезу).

Літні пацієнти: у даний час відсутні свідоцтва необхідності коригувати дозу препарату для літніх пацієнтів.

Переклад з терапії циклоспорином: супутнє застосування циклоспорину і Прографа® може збільшити період напіввиведення циклоспорину та посилити токсичні ефекти. Тому необхідно проявляти обережність при перекладі пацієнтів з циклоспорину на терапію Прографом®. Лікування ПРОГРАФом слід починати після оцінки концентрацій циклоспорину в крові хворого та клінічного стану пацієнта. Застосування препарату слід відкласти за наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові хворого. На практиці лікування ПРОГРАФом починалося через 12-24 год після припинення застосування циклоспорину. Терапію слід починати з початкової пероральної дози, рекомендованої для первинної імуносупресії в конкретному алотрансплантатом (як у дорослих хворих, так і у дітей).

Після переведення пацієнта на програф необхідно продовжувати моніторинг рівнів циклоспорину в крові хворого у зв`язку з можливістю порушень в кліренсі циклоспорину.

Рекомендації по досягненню необхідного рівня концентрації препарату в цільної крові

У ранньому періоді після операції слід контролювати мінімальні рівні такролімусу в цільної крові. При пероральному застосуванні для визначення мінімальних рівнів препарату в крові необхідно отримати зразки крові через 12 годин після прийому ліків, безпосередньо до застосування наступної дози. Частота моніторингу рівня препарату в крові повинна залежати від клінічних потреб. Так як програф є препаратом з низьким рівнем кліренсу, коригування режиму дозування може зайняти декілька днів до того моменту, коли зміни рівнів препарату в крові стануть очевидними. Мінімальні рівні препарату в крові слід контролювати приблизно 2 рази на тиждень під час раннього посттрансплантаційного періоду і потім періодично в ході підтримуючої терапії. Також необхідно контролювати мінімальні рівні такролімусу в крові після зміни дози препарату, зміни імуносупресивної режиму або після сумісного застосування з препаратами, які можуть вплинути на концентрацію такролімусу в цільної крові.

Результати аналізу клінічних досліджень дозволяють припустити, що можна успішно проводити лікування більшості пацієнтів, якщо мінімальний рівень такролімусу в крові підтримуються нижче 20 нг / мл.

У клінічній практиці під час раннього періоду після проведення трансплантації мінімальний рівень препарату в цільної крові зазвичай коливався в межах 5-20 нг / мл у реципієнтів трансплантата печінки і 10-20 нг / мл у пацієнтів з трансплантатом нирки. Отже, в ході підтримуючої терапії концентрація препарату в крові повинна бути 5-15 нг / мл як у реципієнтів трансплантата печінки, так і трансплантата нирки.

Передозування

Відомості про передозування препарату обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкового передозування у пацієнтів, які отримували препарати такролімусу.

Симптоми: тремор, головний біль, нудота, блювота, інфекції, кропив`янка, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироватковогокреатиніну і АЛТ.

Лікування: незабаром після прийому препарату можуть бути ефективні промивання шлунка і / або застосування адсорбентів (наприклад, активованого вугілля). Показано проведення симптоматичної і підтримуючої терапії. В даний час антидоту до такролімусу не існує. З огляду на високий молекулярний вагу такролімусу, погану розчинність в воді і виражене зв`язування з еритроцитами і білками плазми, діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація.

Взаємодії з іншими препаратами

фармакокінетична взаємодія

Такролімус значною мірою метаболізується печінковим мікросомальним цитохромом Р450 ізоензимом 3А4 (CYP3A4). Супутнє застосування лікарських або рослинних препаратів, які інгібують або індукують CYP3A4, може вплинути на метаболізм такролімусу і, таким чином, знизити або підвищити рівні такролімусу в крові.

Такролімус також чинить широкий та потужний вплив на CYP3A4 залежний метаболізм- таким чином, спільне застосування такролімусу з препаратами, які метаболізуються CYP3A4 залежними шляхами, може вплинути на метаболізм цих ліків (наприклад кортизон, тестостерон).

Такролімус значною мірою зв`язується з білками плазми крові. Слід врахувати можливу взаємодію з іншими ліками, які мають високу афінність до білків крові (наприклад нестероїдні протизапальні засоби, пероральні антикоагулянти або пероральні протидіабетичні препарати).

фармакодинамічна взаємодія

Супутнє застосування такролімусу з препаратами, що мають нефротоксичними або нейротоксичні ефекти, може підвищити рівень токсичності (наприклад аміноглікозиди, інгібітори гірази (ДНК-топоізомераза II типу), ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір або ацикловір).

Так як лікування такролімусом може супроводжуватись розвитком гіперкаліємії або посилити раніше існуючу гіперкаліємію, слід уникати:

- надлишкового прийому калію-

- застосування калійзберігаючих діуретиків (наприклад амілорид, триамтерен або спіронолактон).

Інша взаємодія

При застосуванні такролімусу вакцини можуть мати менший ефективністю, тому слід уникати введення живих атенуйованих вакцин.

Клінічно значуща взаємодія

Наступне взаємодія такролімусу з препаратами супутньої терапії спостерігалося при клінічному застосуванні. Основний механізм взаємодії відомий. Препарати, помічені зірочкою, зажадають зміни дозування такролімусу майже у всіх пацієнтів. Інші препарати, перераховані нижче, можуть вимагати коригування дози в окремих випадках.

Наступні препарати інгібують CYP3A4 і було показано, що вони підвищують рівні такролімусу в крові:

- кетоконазол *, флюконазол *, ітраконазол *, клотримазол, воріконазол- *

- ніфедипін, нікардіпін-

- еритроміцин *, кларитроміцин, джозаміцін-

- інгібітори ВІЛ-протеаз-

- даназол, етінілестрадіол-

- омепразол-

- антагоністи кальцієвих каналів, такі як ділтіазем-

- нефазодон.

Наступні препарати індукують CYP3A4 і було показано, що вони знижують рівні такролімусу в крові:

- рифампіцин * (ріфампін) -

- фенітоїн * -

- фенобарбітал-

- звіробій звичайний.

Такролімус підвищував рівень фенітоїну в крові.

Відзначено, що метилпреднізолон як підвищував, так і знижував рівні такролімусу в плазмі крові.

Спостерігалося посилення нефротоксичності після застосування будь-якого з наступних препаратів спільно з такролімусом:

- амфотерицин В-

- ібупрофен.

Показано, що період напіввиведення циклоспорину підвищувався при одночасному застосуванні з такролімусом. Крім того, можуть розвинутися синергічні / адитивні ефекти. З цих причин не рекомендується комбіноване застосування циклоспорину та такролімусу при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше отримували циклоспорин.

Взаємодія з їжею

Відзначено, що грейпфрутовий сік підвищує рівень такролімусу в крові за рахунок пригнічення активності CYP3A4.

потенційне взаємодія

Речовини, що пригнічують систему цитохрому Р450 3A

На основі результатів досліджень in vitro такі речовини можна розглядати як потенційні інгібітори метаболізму: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоін, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, поретідрон, хінідин, тамоксифен, (тріацетіл) олеандомицин і верапаміл.

Речовини, що індукують систему цитохрому Р450 3A

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид індукують цитохром Р450 3A.

Інгібування такролімусом метаболізму інших речовин, опосередкованого системою цитохрому Р450 3A.

Так як такролімус може впливати на метаболізм стероїдних контрацептивів, особливу увагу слід приділити заходам щодо захисту від вагітності.

У лужному середовищі такролімус не стабільний. Слід уникати спільного застосування відновленого концентрату для інфузій ПРОГРАФу (5 мг / мл), з іншими ЛЗ, які істотно подщелачивают розчин (наприклад ацикловір і ганцикловір).

Особливі вказівки при прийомі

В ході первинного періоду після проведення трансплантації необхідно здійснювати рутинний моніторинг таких параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний і офтальмологічний статус, рівні глюкози в крові натще, електроліти (особливо калій), функція печінки та нирок, параметри клінічного аналізу крові, показники коагуляції та визначення білків в плазмі крові.

Як і при застосуванні інших імуносупресивних препаратів, внаслідок потенційного ризику розвитку злоякісних змін на шкірі слід обмежити вплив сонячних променів і УФ випромінювання, захищаючи шкіру одягом та використовуючи креми з високим фактором захисту.

Програф, капсули по 0,5- 1 і 5 мг

Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (PVC). Якщо вміст капсул необхідно вводити через назогастральний зонд, останній не повинен містити полівінілхлорид.

Такролімус може викликати візуальні та неврологічні порушення. Пацієнти, у яких розвинулися такі порушення, не повинні керувати автомобілем або працювати з механізмами. Цей вплив може посилюватися при одночасному прийомі ПРОГРАФу з алкоголем.

Умови зберігання

У сухому місці, при температурі не вище 25 ° C.

Термін придатності

36 міс.

Належність до ATX-класифікації

L Протипухлинні препарати та імуномодулятори

L04 Імунодепресанти

L04A Імуносупресанти

L04AD Інгібітори кальційнеріна

L04AD02 Такролімус

Відео: Врятуйте Евочка!

Увага, тільки СЬОГОДНІ!