Адваграф

зміст

1. Показання до застосування
2. Форма випуску
3. Фармакодинаміка
4. Фармакокінетика
5. Використання під час вагітності
6. Протипоказання до застосування
7. Побічна дія
8. Спосіб застосування та дози
9. Передозування
10. Взаємодії з іншими препаратами
11. Особливі вказівки при прийомі

Показання до застосування

- попередження і лікування відторгнення алотрансплантату печінки, нирки у дорослих паціентов-

- лікування відторгнення алотрансплантату, резистентного до стандартних режимів імуносупресивної терапії, у дорослих пацієнтів.

Форма випуску

капсули пролонгованої дії 0.5 мг-блістер 10, пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5, пачка картонна 1.
капсули пролонгованої дії 1 мг-блістер 10, пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5, пачка картонна 1.
капсули пролонгованої дії 5 мг-блістер 10, пакет (пакетик) з алюмінієвої фольги 5, пачка картонна 1.

Фармакодинаміка

На молекулярному рівні ефекти і внутрішньоклітинна акумуляція такролімусу обумовлені зв`язуванням з цитозольним білком (FKBP 12). Комплекс FKBP 12-такролімус специфічно та конкурентно інгібує кальціневрін, забезпечуючи кальційзалежних блокування шляхів передачі Т-клітинних сигналів і запобігаючи транскрипцію дискретного ряду лімфокінних генів.

Такролімус - високоактивний імунодепресанти. В експериментах in vitro та in vivo такролімус чітко зменшував утворення цитотоксичних лімфоцитів, які відіграють ключову роль в реакції відторгнення трансплантата. Такролімус пригнічує утворення лімфокінів (ІЛ-2, ІЛ-3, -інтерферон), активацію Т-клітин, експресію рецептора ІЛ-2, а також залежну від Т-хелперів проліферацію В-клітин.

Фармакокінетика

абсорбція

Встановлено, що в організмі людини такролімус швидко абсорбується в шлунково-кишковому тракті. Адваграф, капсули пролонгованої дії - лікарська форма, що забезпечує тривалу абсорбцію такролімусу в шлунково-кишковому тракті. Середній час досягнення максимальної концентрації - близько 2 год. Абсорбція такролімусу варіабельна (варіабельність абсорбції у дорослих пацієнтів - 6-43%). Біодоступність такролімусу при прийомі всередину у вигляді капсул становить в середньому 20-25%. Біодоступність, а також швидкість і ступінь абсорбції такролімусу при одночасному прийомі з їжею знижуються. Характер жовчовиділення не впливає на абсорбцію препарату. Після досягнення рівноважної концентрації такролімусу при прийомі Адваграфа відзначається висока кореляція між AUC та мінімальними (C0) концентраціями такролімусу в крові. Тому моніторинг мінімальних (С0) концентрацій такролімусу в крові дозволяє судити про системну експозиції препарату.

Розподіл і елімінація

Розподіл такролімусу в організмі людини після в / в введення має двофазний характер. У системному кровотоці такролімус добре зв`язується з еритроцитами.

Співвідношення концентрацій такролімусу в цільної крові і плазмі приблизно 20: 1. Значна частка такролімусу в плазмі (gt; 98,8%) знаходиться у зв`язаному з білками плазми (сироватковий альбумін, 1-кислий глікопротеїн) стані.

Такролімус широко розподіляється в організмі. Стаціонарний обсяг розподілу з урахуванням концентрацій в плазмі становить близько 1300 л (у здорових людей). Той же показник, що розраховується по цільної крові, дорівнює в середньому 47,6 л.

Такролімус - препарат з низьким кліренсом. У здорових людей середній загальний кліренс, розрахований за концентраціями в цільної крові, - 2,25 л / год. У дорослих пацієнтів після пересадки печінки, нирки і серця значення Cl склали 4,1- 6,7 і 3,9 л / год відповідно. Низький гематокрит і гіпопротеїнемія сприяють збільшенню незв`язаної фракції такролімусу, прискорюючи його кліренс. Кортикостероїди, що застосовуються при трансплантації, також можуть підвищити інтенсивність метаболізму і прискорити кліренс такролімусу.

Період напіввиведення такролімусу тривалий і мінливий. У здорових людей середній T1 / 2 в цільної крові становить приблизно 43 год.

Метаболізм і біотрансформація

Такролімус активно метаболізується в печінці, головним чином, за допомогою цитохрому P450 CYP3A4. Метаболізм такролімусу інтенсивно протікає в стінці кишечника. Ідентифіковано кілька метаболітів такролімусу. В експериментах in vitro було показано, що тільки один з метаболітів володіє імуносупресивної активністю, близькою до активності такролімусу. Інші метаболіти відрізнялися слабкою імуносупресивної активністю або її відсутністю. У системному кровотоці виявлений тільки один із метаболітів такролімусу в низьких концентраціях. Таким чином, фармакологічна активність препарату практично не залежить від метаболітів.

екскреція

Після в / в і перорального введення 14-міченого такролімусу основна частка радіоактивності виявлялася у фекаліях. Приблизно 2% радіоактивності реєструвалося в сечі. У сечі і фекаліях близько 1% такролімусу визначалося в незміненому вигляді. Отже, такролімус перед елімінацією практично повністю Метаболізований: основним шляхом елімінації були жовчовивідні шляхи.

Використання під час вагітності

вагітність

Результати доклінічних і клінічних досліджень показують, що препарат може проникати через плаценту. Є повідомлення про передчасні пологи (lt; 37 тижнів), а також випадках спонтанно разрешівшейся гіперкаліємії у новонароджених (8 з 111 (7,2%) новонароджених). Так як безпека застосування такролімусу у вагітних жінок не встановлена в достатній мірі, препарат приймають у період вагітності тільки у випадках відсутності більш безпечної альтернативи і коли користь від лікування виправдовує потенційний ризик для плоду. З метою виявлення потенційних небажаних реакцій такролімусу рекомендується контролювати стан новонароджених, матері яких під час вагітності приймали такролімус (зокрема, звернути увагу на ниркову функцію).

період лактації

Згідно клінічним досвідом, такролімус проникає в грудне молоко. Так як виключити несприятливий вплив такролімусу на новонародженого не представляється можливим, жінкам, які приймають Адваграф, слід утриматися від годування грудьми.

Протипоказання до застосування

Гіперчутливість до такролімусу, інших макролідів або будь-якого з допоміжних речовин.

Побічна дія

У зв`язку з особливостями основного захворювання і великою кількістю лікарських препаратів, що застосовуються одночасно після трансплантації, профіль небажаних явищ імунодепресантів точно встановити складно.

Багато з небажаних явищ, представлених нижче, оборотні і / або зменшуються при зниженні дози. В рамках кожної частотної групи небажані явища представлені в порядку спадання серйозності. Небажані явища, класифіковані за органами і системами, перераховані нижче в порядку спадання частоти виявлення: дуже часто - gt; 1/10), часто - від 1 / 100 до lt; 1/10 нечасто - від 1 / 1000 до lt; 1 / 100- рідко - від 1 / 10000 до lt; 1/1 000- дуже рідко - lt; 1/10000) - невідомі (для встановлення частоти яких даних недостатньо).

Серце: часто - ішемічні коронарні розлади, тахікардія- нечасто - шлуночкові аритмії і зупинка серця, серцева недостатність, кардіоміопатія, гіпертрофія шлуночків, суправентрикулярні аритмії, прискорене серцебиття, аномальні показники ЕКГ, порушення серцевого ритму, ЧСС і пульсацій рідко - перикардіальний випот- дуже рідко - аномальні показники Ехокардіограма.

Кров і лімфатична система: часто - анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія, лейкоцітоз- нечасто - коагулопатія, відхилення в показниках коагулограми, панцитопенія, нейтропенія- рідко - тромботична тромбоцитопенічна пурпура, гіпопротромбінемія.

Нервова система: дуже часто - тремор, головний біль часто - епілептоідние напади, порушення свідомості, парестезії і дизестезії, периферичні невропатії, запаморочення, порушення письма, розлади нервової системи-нечасто - кома, крововиливи в ЦНС і порушення мозкового кровообігу, параліч і парез , енцефалопатія, порушення мови і артикуляції, амнезія- рідко - підвищення м`язового тонуса- дуже рідко - міастенія.

Органи зору: часто - нечіткість зору, фотофобія, хвороби очей-нечасто - катаракта- рідко - сліпота.

Органи слуху і рівноваги: часто - шум (дзенькіт) у вухах нечасто - зниження слуху- рідко - нейросенсорна глухота- дуже рідко - порушення слуху.

Дихальна система та середостіння: часто - задишка, легеневі паренхіматозні розлади, плевральнийвипіт, фарингіт, кашель, закладеність носа, рініт- нечасто - дихальна недостатність, розлади з боку дихальних шляхів, астма- рідко - гострий респіраторний дистрес-синдром.

Шлунково-кишкові розлади: дуже часто - діарея, тошнота- часто - запальні захворювання шлунково-кишкового тракту, шлунково-кишкові виразки і прориву, шлунково-кишкові кровотечі, стоматит і виразка слизової оболонки ротової порожнини, асцит, блювання, шлунково-кишкова та абдомінальний біль, диспепсія , запор, метеоризм, відчуття здуття і розпирання в животі, рідкий стілець, нечасто - паралітична кишкова непрохідність (паралітичний ілеус), перитоніт, гострий і хронічний панкреатит, підвищення рівня амілази в крові, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, порушення евакуаторної функції шлунка, рідко - субілеус , панкреатичні псевдокісти.

Нирки і сечовидільна система: дуже часто - порушення ниркової функції-часто - ниркова недостатність, в т.ч. гостра, олігурія, гострий канальцевий некроз, токсична нефропатія, сечовий синдром-нечасто - анурія, гемолітичний уремічний синдром-дуже рідко - нефропатія, геморагічний цистит.

Шкіра та підшкірна клітковина: часто - свербіж, висип, алопеція, акне, гіпергідроз- нечасто - дерматит, фотосенсібілізація- рідко - токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) - дуже рідко - синдром Стівенса-Джонсона.

Кістково-м`язова система і сполучна тканина: часто - артралгія, м`язові судоми, біль у кінцівках, біль у спіне- нечасто - суглобові розлади.

Ендокринна система: рідко - гірсутизм.

Метаболізм і харчування: дуже часто - гіперглікемія, цукровий діабет, гіперкаліемія- часто - гіпомагніємія, гіпофосфатемія, гіпокаліємія, гіпокальціємія, гіпонатріємія, гіперволемія, гіперурикемія, зниження апетиту, анорексія, метаболічний ацидоз, гіперліпідемія, гіперхолестеринемія, гіпертригліцеридемія, електролітні нарушенія- нечасто - зневоднення , гіпопротеїнемія, гіперфосфатемія, гіпоглікемія.

Імунна система: на тлі терапії такролімусом, як і іншими імунодепресантами, підвищується ризик локальних і генералізованих інфекційних захворювань (вірусних, бактеріальних, грибкових, протозойних). Може погіршитися протягом раніше діагностованих інфекційних захворювань. Випадки нефропатії, асоційованої з ВК-вірусом, а також прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ), асоційованої з JC-вірусом, спостерігалися на тлі імуносупресивної терапії, включаючи терапію Адваграфом.

Травми, отруєння, ускладнення процедур: часто - первинна дисфункція трансплантата.

Доброякісні, злоякісні та неідентифіковані новоутворення. Пацієнти, які отримують імуносупресивну терапію, мають більш високий ризик виникнення злоякісних пухлин. При застосуванні такролімусу відзначено виникнення як доброякісних, так і злоякісних новоутворень, в т.ч. вірус Епштейна-Барр (EBV) - асоційованих лімфопроліферативних захворювань і раку шкіри.

Судинна система: дуже часто - артеріальна гіпертензія- часто - кровотеча, тромбоемболічні та ішемічні ускладнення, порушення периферичного кровообігу, артеріальна гіпотензія- нечасто - інфаркт, тромбоз глибоких вен кінцівок, шок.

Загальні розлади і ускладнення: часто - астенія, гарячкові стану, набряки, біль і дискомфорт, підвищення рівня ЛФ в крові, збільшення маси тіла, порушення сприйняття температури тіла-нечасто - поліорганна недостатність, грипоподібний синдром, порушення сприйняття температури навколишнього середовища, відчуття здавлювання в грудей, відчуття тривоги, погіршення самопочуття, підвищення рівня лактатдегідрогенази в крові, зниження маси тіла-рідко - спрага, втрата рівноваги (падіння), відчуття скутості в грудній клітці, утруднення руху-дуже рідко - збільшення маси жирової тканини.

Імунна система (алергічні реакції). У пацієнтів, які приймали такролімус, спостерігалися алергічні та анафілактичні реакції.

Печінка і жовчні шляхи: часто - підвищення рівня печінкових ферментів, порушення функції печінки, холестаз і жовтяниця, ураження клітин печінки і гепатит, холангіт- рідко - тромбоз печінкової артерії, облітеруючий ендофлебіт печінкових вен- дуже рідко - печінкова недостатність, стеноз жовчних проток.



Репродуктивна система і молочні залози: нечасто - дисменорея і маткова кровотеча.

Фертильність. Негативний вплив такролімусу на чоловічу фертильність, що виражається в зменшенні числа і рухливості сперматозоїдів, встановлено у щурів.

Психічна сфера: дуже часто - бессонніца- часто - тривожність, сплутаність свідомості і дезорієнтація, депресія, пригнічений настрій, емоційні розлади, нічні кошмари, галюцинації, психічні розлади- нечасто - психотичні розлади.

Спосіб застосування та дози

Всередину. Адваграф - пероральна форма такролімусу для прийому 1 раз в день. Терапія Адваграфом вимагає ретельного контролю з боку персоналу, що володіє відповідною кваліфікацією і має в розпорядженні необхідне обладнання. Даний препарат можуть призначати тільки лікарі, які мають досвід проведення імуносупресивної терапії у пацієнтів з пересадженими органами.

Безконтрольний переведення пацієнтів з одного препарату такролімусу на інший (включаючи перехід зі звичайних капсул на пролонговані капсули) є небезпечним. Це може привести до відторгнення трансплантата або підвищення частоти побічних ефектів, включаючи гіпо- або гіперіммуносупрессію, внаслідок виникнення клінічно значущих відмінностей в експозиції такролімусу. Пацієнту слід приймати одну з лікарських форм такролімусу з дотриманням рекомендованого режиму дозування. Зміна лікарської форми або режиму дозування слід здійснювати тільки під контролем фахівця в галузі трансплантології. Після переказу необхідно проводити ретельний моніторинг концентрації такролімусу в крові і коригувати дозу препарату для підтримання системної експозиції такролімусу на адекватному рівні.

Початкові дози, представлені нижче, слід розглядати тільки як рекомендації. У початковому післяопераційному періоді Адваграф зазвичай застосовують у поєднанні з іншими імунодепресантами. Доза може варіювати в залежності від режиму імуносупресивної терапії. Вибір дози Адваграфа повинен грунтуватися, перш за все, на клінічній оцінці ризику відторгнення і індивідуальної переносимості препарату, а також на даних моніторингу рівня такролімусу в крові (див. Нижче розділ «Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові»).

При появі клінічних ознак відторгнення слід розглянути питання про необхідність корекції режиму імуносупресивної терапії. У стабільних пацієнтів, переведених з ПРОГРАФу (дворазовий добовий прийом) на Адваграф (одноразовий добовий прийом), із загальною добовою дозою 1: 1 (мг: мг), системна експозиція такролімусу (AUC0-24) при прийомі Адваграфа була приблизно на 10% нижче в порівнянні з ПРОГРАФом. Взаємозв`язок між мінімальними рівнями такролімусу (С24) і системної експозицією Адваграфа була такою ж, як при застосуванні ПРОГРАФу. При переході (конверсії) з ПРОГРАФу на Адваграф слід вимірювати мінімальні рівні такролімусу як перед конверсією з одного препарату на інший, так і на протязі наступних 2 тижнів. При цьому дози Адваграфа слід коригувати з метою досягнення системної експозиції такролімусу, аналогічної ПРОГРАФом.

У пацієнтів після пересадки нирки і печінки de novo AUC0-24 такролімусу в першу добу застосування Адваграфа була відповідно на 30 і 50% нижче в порівнянні з еквівалентними дозами ПРОГРАФу.

До четвертим діб системна експозиція такролімусу, оцінена по С0, при застосуванні ПРОГРАФу і Адваграфа у пацієнтів після пересадки печінки і нирки була однакова. З метою забезпечення адекватної експозиції такролімусу при лікуванні Адваграфом протягом перших 2 тижнів після трансплантації рекомендується регулярний і ретельний моніторинг мінімальної (С0) концентрації такролімусу в крові. Так як такролімус - препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.

Для пацієнтів, які не можуть приймати препарат перорально безпосередньо після трансплантації, такролімус може вводитися в / в (програф 5 мг / мл, концентрат для інфузії) у дозі, що становить приблизно одну п`яту рекомендованої пероральної дози для даного показання.

Пероральну добову дозу Адваграфа рекомендується приймати вранці 1 раз в день. Прийом капсул Адваграфа пролонгованої дії здійснюється відразу після їх вилучення з блістери. Пацієнтів слід попередити про наявність в упаковці вологопоглинача (пакетика з силікагелем), який не призначений для прийому. Капсули рекомендується запивати рідиною (переважно водою). Для досягнення максимальної абсорбції Адваграф рекомендується приймати на порожній шлунок: за 1 год або через 2-3 години після прийому їжі. Пропущену дозу слід прийняти якомога швидше, бажано в той же день-не слід приймати подвійну дозу на наступний ранок.

Для профілактики відторгнення трансплантата стан імуносупресії необхідно підтримувати постійно-отже, тривалість терапії не обмежена.

трансплантація нирки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 0,2-0,3 мг / кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати протягом 24 годин після трансплантації.

трансплантація печінки

Профілактика відторгнення трансплантата

Пероральну терапію Адваграфом слід починати з добової дози 01-02 мг / кг 1 раз на день вранці. Прийом препарату слід розпочати через 12-18 год після трансплантації.

Коригування доз в посттрансплантаційному період

З плином часу після трансплантації нирки або печінки дози Адваграфа зазвичай знижують. У деяких випадках можлива відміна супутніх імунодепресантів, тобто перехід на монотерапію Адваграфом. Поліпшення стану пацієнта може змінити фармакокінетику такролімусу і вимагати додаткового коректування доз Адваграфа.

Лікування відторгнення трансплантата

З метою купірування відторгнення трансплантата рекомендуються такі підходи: підвищення дози такролімусу, посилення терапії кортикостероїдами, короткі курси терапії моно- / поліклональних антитіл. При виникненні ознак токсичності такролімусу (наприклад виражені небажані реакції), може знадобитися зниження доз Адваграфа. Інформація про перехід з циклоспорину на Адваграф міститься в розділі «Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф».

Трансплантація нирки і печінки

При переході з інших імунодепресантів на Адваграф® лікування слід починати з початкових пероральних доз, описаних вище в розділах «Профілактика відторгнення трансплантата» при трансплантації нирки і печінки.

трансплантація серця

При переході на терапію Адваграфом у дорослих пацієнтів, початкова пероральна добова доза препарату становить 0,15 мг / кг 1 раз на день вранці.

Пересадка інших органів

Клінічний досвід застосування Адваграфа для лікування пацієнтів після пересадки легені, підшлункової залози, кишечника відсутня. Однак такролімус (програф) застосовується у пацієнтів з трансплантатами легкого в початковій пероральної дозі 0,1-0,15 мг / кг / сут, після трансплантації підшлункової залози в початковій пероральної дозі 0,2 мг / кг / сут, після трансплантації кишечника в початковій пероральної дозі 0,3 мг / кг / сут.

Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф

При переході з циклоспорину на Адваграф слід дотримуватися обережності. Лікування Адваграфом рекомендується починати після визначення концентрації циклоспорину в крові і оцінки клінічного стану пацієнта. Конверсію слід відкласти при наявності підвищених рівнів циклоспорину в крові. На практиці терапія такролімусом починається через 12-24 год після припинення прийому циклоспорину. Після переходу рекомендується контролювати рівні циклоспорину в крові, оскільки можливо уповільнення кліренсу циклоспорину.

Конверсія (перехід) з ПРОГРАФу на Адваграф

Якщо пацієнтів після алотрансплантації, що приймають програф двічі в день, необхідно перевести на прийом Адваграфа 1 раз в день, співвідношення добових доз в період переходу має становити 1: 1 (мг: мг). Адваграф рекомендується приймати вранці. Після переходу на Адваграф необхідно контролювати мінімальні (С0) концентрації такролімусу в крові і здійснювати корекцію дози препарату для підтримки системної експозиції такролімусу на колишньому рівні.

Коригування доз у окремих категорій пацієнтів

Пацієнти з печінковою дисфункцією. У пацієнтів з тяжкою печінковою дисфункцією для підтримки мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові в межах рекомендованого терапевтичного діапазону може бути необхідним зменшення дози Адваграфа.

Пацієнти з нирковою дисфункцією. Так як ниркова функція не впливає на фармакокінетику такролімусу, необхідність в коректуванні доз відсутня. Однак у зв`язку з нефротоксичною потенціалом такролімусу рекомендується ретельно контролювати ниркову функцію (включаючи визначення концентрації сироватковогокреатиніну, розрахунок кліренсу креатиніну і контроль над кількістю сечі, що виділяється).

Раса. У чорношкірих пацієнтів для досягнення аналогічних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові можуть знадобитися більш високі дози препарату, ніж у пацієнтів білої раси.

Підлога. Відомості про те, що чоловікам і жінкам потрібні різні дози препарату для досягнення рівних мінімальних (C0) концентрацій такролімусу в крові відсутні.

Літні пацієнти. Відомості про те, що літнім пацієнтам потрібні особливі дози Адваграфа, відсутні.



Рекомендації з моніторингу терапевтичної концентрації такролімусу в крові

Вибір доз повинен грунтуватися на клінічній оцінці індивідуального ризику відторгнення та перенесення препарату, а також на даних моніторингу терапевтичного рівня такролімусу в крові.

Для вибору оптимальної дози застосовуються кілька методів визначення концентрації такролімусу в цільної крові. Зіставлення результатів моніторингу, опублікованих в літературі з результатами моніторингу в окремій клініці, необхідно здійснювати з урахуванням застосовуваного методу визначення концентрації такролімусу в крові. У сучасній клінічній практиці рівні такролімусу в крові контролюються переважно за допомогою методів імуноаналізу.

Кореляція між мінімальними (С0, С24) концентраціями і системної експозицією (AUC0-24) такролімусу в крові при застосуванні обох препаратів, Адваграф і програф, однакова.

У посттрансплантаційному період необхідний ретельний моніторинг мінімальних (С0, С24) концентрацій такролімусу в крові. Мінімальні концентрації Адваграфа в крові слід визначати приблизно через 24 годин після прийому препарату, перед прийомом наступної дози. У перші 2 тижні після трансплантації рекомендується здійснювати частіший моніторинг мінімальної концентрації, потім в період підтримуючої терапії проводиться періодичний моніторинг. Терапевтичний рівень такролімусу в крові слід з особливою ретельністю контролювати після переходу з ПРОГРАФу на Адваграф, при коригуванні доз препаратів, при внесенні змін до режим імуносупресивної терапії або при одночасному застосуванні препаратів, які можуть викликати зміну концентрацій такролімусу в крові (див. Розділи «Конверсія ( перехід) з циклоспорину на Адваграф »,« Конверсія (перехід) з ПРОГРАФу на Адваграф® »і« Взаємодія »). Частота моніторингу рівня препарату в крові визначається клінічною необхідністю. Оскільки Адваграф - препарат з низьким кліренсом, для досягнення рівноважних концентрацій такролімусу в крові після корекції дози Адваграфа може знадобитися кілька днів.

Згідно з даними клінічних досліджень, в більшості випадків лікування успішно при терапевтичних рівнях такролімусу в крові не вище 20 нг / мл. При інтерпретації даних про терапевтичної концентрації такролімусу в крові необхідно брати до уваги клінічний стан пацієнта.

Згідно з наявними даними, в початковому посттрансплантаційному періоді у пацієнтів після трансплантації печінки терапевтичний рівень препарату в крові знаходиться в діапазоні 5-20 нг / мл, а після пересадки нирки або серця - 10-20 нг / мл. Під час підтримуючої імуносупресивної терапії у пацієнтів після пересадки печінки, нирки або серця концентрації препарату в крові зазвичай знаходяться в межах 5-15 нг / мл.

Передозування

Відомості про передозування обмежені. Повідомлялося про кілька епізодів випадкових передозувань у пацієнтів, що приймали такролімус. Симптоми включали тремор, головний біль, нудоту, блювоту, інфекції, кропив`янка, летаргічний стан, підвищений вміст азоту сечовини в крові, сироватковогокреатиніну і аланінамінотрансферази.

В даний час антидотів до такролімусу не існує. У разі передозування необхідно вжити стандартні заходи і проводити симптоматичне лікування.

З огляду на високий молекулярний вагу такролімусу, погану розчинність в воді і виражене зв`язування з еритроцитами і білками плазми, діаліз неефективний. У окремих пацієнтів з дуже високими концентраціями такролімусу в крові були ефективні гемофільтрація або діафільтрація. У випадках пероральної передозування можуть бути ефективні промивання шлунка і / або застосування адсорбентів (наприклад активованого вугілля), якщо ці заходи вжити незабаром після прийому препарату.

Взаємодії з іншими препаратами

метаболічні взаємодії

Після перорального прийому такролімус метаболізується в системі кишкового цитохрому CYP3A4. Одночасний прийом препаратів або лікарських трав з встановленим ингибирующим або індукують дією на CYP3A4 може відповідно підвищити або знизити концентрацію такролімусу в крові. Тому для підтримки адекватної і постійної експозиції такролімусу рекомендується контролювати концентрацію такролімусу в крові і, при необхідності, коригувати дозу Адваграфа.

Інгібітори метаболізму. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно підвищувати такі препарати: протигрибкові засоби (кетоконазол, флуконазол, ітраконазол, вориконазол), макролідні антибіотики (еритроміцин), інгібітори ВІЛ-протеаз (ритонавір). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися зниження доз Адваграфа. Фармакокінетичні дослідження показали, що підвищення рівня такролімусу в крові є, перш за все, наслідком підвищення пероральної біодоступності препарату, викликаного інгібуванням кишкового метаболізму такролімусу. Придушення печінкового метаболізму такролімусу грає другорядну роль.

Менш виражене лікарський взаємодія спостерігалося при одночасному застосуванні такролімусу з клотримазолом, кларитроміцином, джозаміцину, ніфедипіном, нікардипіном, дилтіаземом, верапамілом, даназолом, етинілестрадіолом, омепразолом і нефазодоном.

У дослідженнях in vitro було показано, що потенційними інгібіторами метаболізму такролімусу є такі речовини: бромокриптин, кортизон, дапсон, ерготамін, гестоден, лідокаїн, мефенітоін, міконазол, мідазолам, нілвадіпін, норетінодрона, хінідин, тамоксифен, (тріацетіл) олеандомицин.

Також рекомендується уникати вживання грейпфрутового соку в зв`язку з можливістю підвищення рівня такролімусу в крові. Лансопразол і циклоспорин можуть потенційно інгібувати CYP3A4-опосередкований метаболізм такролімусу і підвищувати його концентрацію в крові.

Індуктори метаболізму. На підставі клінічного досвіду було встановлено, що концентрацію такролімусу в крові можуть істотно знизити рифампіцин, фенітоїн та препарати звіробою (Hypericum perforatum). При призначенні цих препаратів з такролімусом може знадобитися збільшення доз Адваграфа.

Клінічно значущі взаємодії спостерігалися з фенобарбіталом.

Кортикостероїди в підтримуючих дозах зазвичай знижують концентрацію такролімусу в крові. Високі дози преднізолону або метилпреднізолону, що застосовуються для лікування гострого відторгнення, можуть збільшувати або зменшувати рівень такролімусу в крові.

Карбамазепін, метамізол та ізоніазид можуть знижувати концентрацію такролімусу в крові.

Вплив такролімусу на метаболізм інших лікарських засобів. Такролімус пригнічує CYP3A4 і при одночасному прийомі може вплинути на препарати, що метаболізуються в системі CYP3A4. Період напіввиведення циклоспорину при одночасному застосуванні з такролімусом збільшується. Також можуть спостерігатися синергічні / адитивні нефротоксические ефекти. З цих причин одночасний прийом циклоспорину і такролімусу не рекомендується, а при призначенні такролімусу пацієнтам, які раніше брали циклоспорин, необхідно дотримуватися обережності.

Такролімус підвищує рівень фенітоїну в крові.

Так як такролімус може знижувати кліренс гормональних контрацептивів, важливо дотримуватися обережності при виборі засобів контрацепції.

Дані про взаємодію такролімусу зі статинами обмежені. Клінічні спостереження дозволяють зробити висновок про те, що при одночасному прийомі з такролімусом фармакокінетика статинів не змінюється.

Експериментальні дослідження на тваринах показали, що такролімус потенційно здатний знизити кліренс і збільшити період напіввиведення фенобарбіталу та антипірину.

Інші потенційні взаємодії, що збільшують системну експозицію такролімусу: прокінетіческого кошти (метоклопрамід, цизаприд), циметидин, гідроокис магнію і алюмінію.

Інші потенційно несприятливі лікарські взаємодії. Одночасне застосування такролімусу з препаратами, що мають нефро- або нейротоксичностью (наприклад аміноглікозиди, інгібітори гірази, ванкоміцин, ко-тримоксазол, НПЗЗ, ганцикловір, ацикловір), може сприяти посиленню цих ефектів.

В результаті спільного застосування такролімусу з амфотерицином В і ібупрофеном спостерігалося посилення нефротоксичності.

Так як такролімус може сприяти розвитку або посилювати гиперкалиемию, слід уникати застосування високих доз калію або калійзберігаючих діуретиків (амілорид, триамтерен, спіронолактон).

Імунодепресанти можуть змінювати реакцію організму на вакцинацію: вакцинація в період лікування такролімусом може бути менш ефективною. Слід уникати застосування живих ослаблених вакцин.

Зв`язування з білками. Такролімус активно зв`язується з білками плазми крові. Слід враховувати можливе конкурентну взаємодію такролімусу з препаратами, що мають високу спорідненість до білків плазми крові (НПЗЗ, пероральніантикоагулянти, пероральні протидіабетичні засоби).

Несумісність. Такролімус несумісний з полівінілхлоридом (ПВХ). Пробірки, шприци та інше обладнання, що використовується при приготуванні суспензії з капсул Адваграфа, не повинні містити ПВХ.

Особливі вказівки при прийомі

Досвід лікування пацієнтів, що не відносяться до білої раси, а також пацієнтів з високим імунологічним ризиком (тобто при повторній трансплантації, високому титрі панельних реактивних антитіл - PRA) обмежений. Клінічні дані щодо застосування Адваграфа при гострому відторгненні, рефрактерном до терапії іншими імунодепресантами у дорослих пацієнтів, відсутні.

В даний час немає клінічних даних щодо застосування Адваграфа з метою профілактики відторгнення трансплантата при пересадці серця і в дитячому віці.

У початковому посттрансплантаційному періоді слід проводити регулярний моніторинг наступних параметрів: артеріальний тиск, ЕКГ, неврологічний статус і стан зору, рівень глікемії натщесерце, концентрація електролітів (особливо калію), показники печінкової і ниркової функції, гематологічні показники, коагулограма, рівень протеінеміі. При наявності клінічно значущих змін необхідна корекція імуносупресивної терапії.

При застосуванні Адваграфа слід уникати призначення рослинних препаратів, що містять звіробій (Hypericum perforatum), а також інших рослинних засобів, які можуть викликати зниження (зміна) концентрації такролімусу в крові і мати несприятливий вплив на клінічний ефект Адваграфа.

При діареї рівні такролімусу в крові можуть значно ізменяться- при появі діареї необхідний ретельний моніторинг концентрацій такролімусу в крові.

Слід уникати одночасного застосування циклоспорину та такролімусу, а також бути обережними при лікуванні такролімусом пацієнтів, які раніше отримували циклоспорин (див. Розділ «Конверсія (перехід) з циклоспорину на Адваграф®»).

Випадки гіпертрофії шлуночків або гіпертрофії перегородок серця, про які повідомлялося як про кардіоміопатії, рідко, але спостерігалися у пацієнтів, які приймали програф, і тому можливі при лікуванні Адваграфом. У більшості випадків гіпертрофія міокарда була оборотна і спостерігалася при концентраціях (С0) такролімусу в крові, що перевищують рекомендовані. До інших чинників, що підвищує ризик цього небажаного явища, відносяться: наявність попереднього захворювання серця, застосування кортикостероїдів, артеріальна гіпертензія, ниркова і печінкова дисфункція, інфекції, гіперволемія, набряки. Пацієнтам, які мають високий ризик і отримують інтенсивну імуносупресивну терапію, до і після трансплантації (через 3 і 9-12 міс) необхідно проводити ехокардіографічний і ЕКГ контроль. Якщо виявляються аномалії, слід розглянути питання про зниження дози Адваграфа або заміни препарату на інший імунодепресанти.

Такролімус може викликати подовження інтервалу QT, при цьому порушень ритму серця типу «пірует» (двонаправлена веретеноподібна шлуночкова тахікардія) не спостерігалося. При лікуванні пацієнтів з діагностованим вродженим синдромом подовженого інтервалу QT або підозрою на подібний стан слід бути особливо обережними.

У пацієнтів, які лікувалися такролімусом, можливий розвиток посттрансплантаційних лімфопроліферативних захворювань (ПТЛЗ), асоційованих з вірусом Епштейна-Барр. При одночасному застосуванні препарату з антилімфоцитарними антитілами ризик ПТЛЗ підвищується. Також є відомості про підвищення ризику ПТЛЗ у пацієнтів з виявленими капсидний антигеном вірусу Епштейна-Барр. Тому перед призначенням Адваграфа у цієї групи пацієнтів слід провести серологічне досліджень

Увага, тільки СЬОГОДНІ!