Нейрональний цероїд-ліпофусциноз

зміст

1. Що таке Нейрональний цероїд-ліпофусциноз -
2. Патогенез (що відбувається?) Під час нейрональная цероїд-ліпофусцинозу
3. Симптоми нейрональная цероїд-ліпофусцинозу
4. Діагностика нейрональная цероїд-ліпофусцинозу
5. Лікування нейрональная цероїд-ліпофусцинозу

Що таке Нейрональний цероїд-ліпофусциноз -

під терміном «Нейрональне цероїд-ліпофусциноз» ховається група клінічно та генетично гетерогенних нейродегенеративних захворювань, що характеризуються внутрішньоклітинним накопиченням автофлюорісцірующіх ЛІПОПІГМЕНТІВ в різних ультраструктурних локусах. Деякі «синоніми» ряду захворювань даної групи: хвороба Баттена, хвороба Перрі, Шпільмейєра-Шоенгрена хвороба, хвороба Бельшовского, хвороба Куфтса, хвороба Сантавуорі-Халтіа.

Перша згадка про дане захворювання з`явилося в 1826 році, і належить Stengel, описав перших 4 пацієнтів-сибсов з Норвегії. Перше клініко-патологічне опис належить Batten від 1903, він же охарактеризував NCL як «сімейну нервово-м`язову дегенерацію». Також, Batten був першим, хто диференціював NCL і хвороба Тея-Сакса в 1914 році. приблизно в цей же час Vogt, Spielmeyer, Bielschwsky і Kufs також описували пацієнтів старшого віку з симптомами, схожими з описаними Batten. У 1939 році Klenk відзначає зростання вмісту ганглиозидов у хворих з «ювенільної амавротіческой ідіотією» (раннє застаріла назва NCL, Ви будете отримувати електронною в далнейшет таку назву через те, що автофлюорісцірующіе ліпопігменти нагадували цероїд і липофусцин) У 1959 році Koppang були описані кілька корінних жителів Англії, з фенотипом, характерним для пацієнтів з NCL. Спочатку вважалося, що NCL - аутосомно-рецесивне захворювання, але в 1971 році Boehme обнарувает аутососмно-домінантний тип спадкування в родині Parry проживає в New Jersey. Однак повноцінне вивчення захворювань даної групи почалося з 1980-х, з розвитком біохімії і молекулярної генетики.

Згідно з наявними даними в США налічується близько 25,000 сімей, з встановленим діагнозом NCL. Міжнародні дані: у фінській популяції зустрічається з частотою 1: 20,000 (NCL1) - загальносвітова поширеність становить 0,6-0,7 на мільйон, 0,46 на 100,000 живих новонароджених (NCL2) - 7 випадків на 100,000 живих новонароджених в Ісландії. Відзначається найбільш висока поширеність NCL в Скандинавських країнах, особливо в Фінляндії (трохи більше 1 на 100 або 1%).

Патогенез (що відбувається?) Під час нейрональная цероїд-ліпофусцинозу

ліпофусцин - дрібний гранулярний золотисто-коричневий пігмент, утворений з фосфоліпідів і білків. Вона складається з: ліпіди 20-50% (на 75% - фосфоліпіди) білки 30-60%, 9-20% негідролізуемого речовини, а також фрагменти мембран

Ліпофусцин накопичується в організмі тварин і людини в нормі, у міру їх зростання і старіння. Залежно від віку, умов освіти і місця локалізації розрізняється по гістохімічним і ультраструктурні характеристикам, спектрами флуоресценції і поглинання, розчинності в органічних розчинниках. У цитоплазмі в результаті пошкодження мембран цитоплазматичних органел через нестачу клітинних антиоксидантів, які в нормі запобігають перекисне окислення ліпідів мембран органел.

цероїд - ліпопігмент, який утворюється в макрофагах шляхом гетерофагії при розробці ліпідів. Містить нерозчинні в спирті ремнанти окислених ЛПНЩ, який здатний витримувати лізосомальних гідроліз в макрофагах.

Механізм утворення цероїду можна прідставіть наступним чином: після ендоцитозу ліпідів з утворенням ліпофагосом, відбувається їх часткове перетравлювання у вторинних лізосомах з утворенням третинних лізосом, або телолізососм, яку воно містить речовину, зване Цероїдом.

Симптоми нейрональная цероїд-ліпофусцинозу

Спочатку, класифікація NCL грунтується на віці маніфестації захворювання, а також на симтоматики захворювання. Налічувала 4 типи захворювання:

• Тип I - рання дитяча форма.
• Тип II - пізня дитяча форма. Хвороба Більшовского - янського.
• Тип III - юнацька форма. Хвороба Баттена - Шпільмейєра - Фогта.
• Тип IV - пізня форма. Хвороба Куфса.

До теперішнього моменту класифікація доповнена даними генетичних досліджень і прийняла такий вигляд:

Дана таблиця відображає основні класифікаційні позиції, на даний момент розрізняють 10 типів NCL, для кожного з яких картіровани гени, мутації в яких приводять до цього захворювання. Також відзначено тип спадкування, і номер по MIM. Далі слід характеристика окремих типів NCL.

NCL 1, хвороба Сантавуорі-Халтіа, інфантильний ліпофусциноз. Захворювання пов`язане з мутацією гена 1р32, відповідального за синтез пальмитоил-протеїн тіроестеразу-1, яка видаляє ацильні групи цистеїну на липопротеидах ЕРС, в нейронах візуалізується осміофільние гранули.

Розрізняють такі форми захворювання:

• класична інфантильна

1968р. - Herbert et al. описав прогресуючу енцефалопатію у дитини з фінської сім`ї.

1973р. - Santavuori et Haltia описали основні клінічні та морфологічні особливості даної форми (мікроцефалія, гіпотонія, гіперзбудливість, когнітивні розлади, зорова недостатність, атаксія, екстрапірамідні порушення, спастичність, міоклонус, втрата світлового зору, втрата моторних і соціальних навичок до 2 років, смерть до 6 -13 років).

• пізня інфантильна

1979р. - Becker в Німеччині описав дитини, у якого зорові і ментальні розлади почалися до 3 років, з попередніми миоклоническими нападами. (Зниження когнітивних функцій, клінічно нагадує NCL2, смерть до 10-13 років).

• ювенільний

Відео: Допоможіть дитині Захар Сухоруков

1995 г. - опис належить Philippart et al. і Hofman and Taschner. (Втрата зору і здатності до придбання нових навичок до 5-7 років, клінічно схожа з NCL3, ніс пізнім початком епілептичних нападів і більш ранніми моторними порушеннями).

• доросла форма

2001 г. - Van Diggelen повідомляє про 2 сестер, з початком NCL1 в дорослому віці і встановленими мутаціями гена РРТ1.

2007 - Ramadan et al. був описаний випадок NCL1 у 24-річної жінки. (Маніфестує до 30 років, психічні порушення з прогресуючою когнітивною дисфункцією, атаксія, паркінсонізм, атрофія зорового нерва, пацієнти з цією формою захворювання доживають до 50 років). Кожна з них характеризується певними фенотипическими особливостями.
В цілому клінічні ознаки даного типу відображені в таблиці.

NCL 2, хвороба Jansky-Bielschowsky, пізній інфантильний NCL. Мутація гена 11р15.5, відповідального за синтез лізосомльного ферменту трипептид пептідази 1, відщеплюється трипептиди з N-поліпептидного кінця. Найбільш виражена експресія даного гена в наступних тканинах.

Розрізняють такі форми:

• пізня інфантильна форма.

1926р. - Hassin належать перші дані про даної формі захворювання.

1957 г. - Seitelberger et al. визначають в літературі 28 випадків. (Маніфестує у віці 2-4 років, епілептичні напади, зниження когнітивних функцій, атаксія, міоклонус, екстрапірамідні розлади, повна втрата зору до 4-6 років, смерть у другій декаді життя або раніше)

• ювенільний форма

1977р. - Дана форма була вперше виділена Andermann et al. , Йому ж належить опис 17 случає захворювання (маніфестація в 6-8 років, прогресуюче зниження когнітивної функції, судоми, атаксія, моторні порушення, різні порушення зору, деякі пацієнти доживають до 40 років). Синопсис захворювання.

NCL 3, хвороба Баттена, болезньВогта-Шпільмейєра, хвороба Шпільмейєра-Шагрена.

Мутація гена 16р12.1, що кодує білок, що складається з 438 амінокислот, і є частиною мітохондріальної мембрани. Найбільш частим видом мутації даного гена є 1.02-kb делеция.

розрізняють

• ювенильную форму

1904 г. - Баттен впервиеопісал пацієнтів з даним захворюванням. (Прогресуюче зниження зір з 4-7 років, що приводить до повної втрати зору до 10 років, дизартрія, зниження когнітивних функцій, епілептичні напади, псііческіе порушення у вигляді порушення соціальної адаптації та ідентифікації, зниження уваги, підвищена агресія, паркінсонзм, міоклонус, розлади сну , порушення пірамідної системи, можечковие порушення, екстрапірамідні порушення)

• уповільнена форму

1995р. - Міжнародне об`єднання через хворобу Баттена повідомляє про обнаруженііпоціентов з уповільненою маніфетаціей симптомів, характерних для даного захворювання. (Характеризується втратою зору до 40 років, симптоматика подібна до ювенільної формою, однак проявляється в більш пізньому віці). Клінічний синопсис.

NCL 4a, хвороба Куфса, NCL дорослих.

Мутація гена CNL4, ще не картирован. Маніфестує даний тип, як правило, у віці 30 років, проте є дані, згідно з якими можлива маніфестація і в віці 11 років. 1925р. - Куфса вперше описав випадок зросла NCL, з проявом захворювання в 26 років і смертю пацієнта в 34 роки.

Виділяють два типи даного захворювання:

• тип А (прогресуючі міоклонічні епілептичні напади, деменція, атаксія, пірамідні і екстрапірамідні розлади), і
• тип В (деменція, моторні порушення, атаксія, маніфестація можлива і після 50 років). Клінічний синопсис.

NCL 5, пізній інфантильний, фінський варіант.

Мутація гена 13q21.1-q32, що кодує трансмембраннй білок, що складається з 407 амінокислот.

Перший опис хвороби і дано Сантавуорі в 1982 р Він повідомив про 18 фінських сім`ях, в яких були хворі NCL. Маніфестація в віці 4-7 років, протягом нагадує NCL2, але більш повільне, смерть настає в другій-третій декаді життя.

Клінічний синопсис.

NCL 6, варіабельний, пізній інфантильний, чеський або індійський варіант.

Мутація гена 15q21-q23, кодірущего мембранний білок, що складається з 311 амінокислот. 1997 року - Sharp et al. Описують 2 сім`ї з захворюванням, гістологічно подібним з CNL2. Прояв симптомів як правило починається від 18 місяців до 8 років у вигляді зниження або втрати зору, судом, втрата моторних навичок до 4-10 років, смерть у другій-третій декаді життя, клінічно схожий з NCL2.
Клінічний Синопсис.

NCL 7. Захворювання викликане мутацією в гені 4q28.1-q28.2, що кодує можливий лізосомальних мембранний переносник.

1999 г. - Wheller et al. Описує пацієнтів з т.зв. турецьким варіантом CNL.

2005 - Ranta вивчає 7 турецьких сімей з даним захворюванням. Характеризується атрофією зорового нерва, атаксією, миоклоническими судомами, церебральної і мозочка атрофією, розладами сну.
Синопсис.

NCL 8, пізній інфантильний варіант, турецька.

Мутація гена 8pter-p22, кодує трансмембранний протеїн, що складається з 286 амінокислот, локалізонний на ЕПР. 1999 г. - Wheeller повідомляє про виявлення 6 пацієнтів з відомим для NCL фенотипом, але не встановленим локусом мутації.

Для NCL8 визначено 5 різних мутацій, але місценс-мутація (R24G), призводить до прогресуючої епілепсії з затримкою розумового розвитку (PERM).

відповідно розрізняють:

• турецький варіант пізнього інфантильного NCL (проявляється в 3-7 років, прогресуюча втрата зору, судоми, інтелектуальні порушення, дизартрія, міоклонус, атаксія)
• «Норвезька» епілепсія (епілептичні напади в 5-10 років, повільне прогресуюче зниження розумового розвитку, можливе зниження зору, деякі пацієнти доживають до 60 років).

NCL 9.

Даний тип описаний в 2004 році Schulz на 2 сестер з Сербії і братів з Німеччини. У сёстёр відзначалося зниження зору, прогресуюча атаксія і судоми в 4 роки. До 10 років бола загублена здатність до самостійної ходьбі. Схожа симптоматика спостерігалася і у 2-х братів. Зниження когнітивних функцій почалося з 6 років, атаксія і регидность відзначалися з 9 років. Молодший з братів помер в 15 років від пневмонії, а старший, який страждав згодом дисфагією і галюцинаціями, помер у віці 19 років. Імовірно, ген, мутація якого викликає захворювання, кодує білок, який бере участь в регуляції активності дігідроцерамід синтетази.

Синопсис.

NCL 10. Вроджений, катепсини-D-дефіцитний.

Мутація гена 11p15.5, що кодує катепсини D. Перші згадки відносяться до 1941 р Norman і Wood, а також до 1954 р Brown.

Дана форма описана в 2006 році Steinfeld в групі з 25 дітей з не ідентифікованим CNL-подібним захворюванням. Характеризується такими ознаками: мікроцефалія, прогресуюча втрата зору, епілептичні напади, епілептичний статус, атаксія, спастичність, регидность, церебральна атрофія.

Діагностика нейрональная цероїд-ліпофусцинозу

Візуальні методи.

МРТ:

• СNL1 - слабка церебральна атрофія, прогресуюча після 4 років, зниження T2-сигналу в області таламуса, прогресуюче зниження контурованих білої речовини на T2, атрофії мозочка з 3 років, витончення поясної звивини.
• СLN2 - прогресуюча, особливо Субтенторіальні, атрофія мозку.
• CLN3 - церебральна атрофія, зазвичай після 15 років.
• CNL6 - поширена церебральна і мозочкова атрофія.

ПЕТ:

• CNL2 - генералізований гіпометаболізм.
• CLN3 - гіпометаболізм, раніше в області шпорної борозни.

МРС:

• CNL1 - майже повна втрата N-ацетіласпартата, редукція креатін- і холін-містять сполук, зростання миоинозитола, зростання вмісту лактату в сірому і білій речовині.

Інші методи.

ЕЕГ:

• CNL1 - втрата аттенуации при відкриванні очей, згладжування «веретен сну».
• CNL2 - потиличні спайки 1-2 Hz зі світловим подразником.
• NCL3 - спайки і повільно-хвильові комплекси.

електроретинограму:

Відео: Мій фільм Захарка, ПРОСИМО ДОПОМОГИ !!!

• CNL1 (інфантильна форма) - не можна записати з 3 років.
• CNL1 (ювенільнаяформа) - неможливо записати.
• CNL2 - неможливо интерпритировать, в подальшому зникає.
• CNL3 - ранние аномалії при реєстрації.

Зорові викликані потенціали:

• CNL1 - неможливо записати з 4лет.
• CNL2 - відзначаються аномалії, але інтенсивність сигналу знижується на фінальних стадіях.
• CNL3 - ранні аномалії при реєстрації.

Соматосенсорні викликані потенціали:

• прогрессерующая аттенуація при всіх формах CNL.

Лабораторні методи.

Рівень ферментів:

рівень PPT1 може бути визначений в лейкоцитах, культурі фібробластів. PPT1 лімфобласттов lt; 0.2 pmoles / min / mg (норма 1-3). TTP1 може бути виміряна в лейкоцитах, культурі фібробластів, приблизна активність 17,000 micromoles of aminoacids producted per hour per mg of protein. При LICNL активність нижче 4% від норми.

Для діагностики також застосовується ДНК тестування з визначення мутантного гена.

Гістологічне дослідження.

• CNL1 - пости повне зникнення кортикальних нейронів.
• CNL3 - вакуолізірованние лімфоцити, селективний некроз клітин-сателітів 2 і 3 шари кори, і втрата пірамідних клітин 5 шару.
• CNL5 - дегенерація нейронів неокортексу і мозочка, дегенерація 3 та 5 шарів кори, могоядерние нейрони в 3 шарі кори, екстенсивний глиоз, майже повна втрата клітин Пуркіньє з глиозом.
• CNL6 - втрата нейронів 5 шару, зниження кількості клітин Пуркіньє, відсутність SCMAS в печінці, надниркових залозах та підшлунковій залозі.
• CNL8 - дегенерація клітин 5 шару і нейронів гіпокампу, зниження SCMAS в клітинах Пуркіньє, чорної субстанції, не виявляється аксональних потовщень і етопіі сірої речовини.

Диференціальна діагностика.

• Абсансная епілепсія.
• Комплексні парціальні судоми.
• Допамін-чутлива дистонія.
• Epilepsia Partialis Continua
• Атаксія Фридрейха.
• Хвороба Халлевордена-Шпатца.
• Хвороба Гантінгтона.
• Гангліозідози.
• Гіперорнітінемія.
• Retinitis pigmentosa.
• Синдром Ретта.

Лікування нейрональная цероїд-ліпофусцинозу

На даний момент специфічної патогенетичної терапії не розроблено. Лікування симптоматичне (антиконвульсанти), примение антиоксидантів безрезультатно, проводилися спроби пересадки кісткового мозку - дана методика не виявилася дієвою.