Фіброз

зміст

1. Що таке Фиброз -
2. Що провокує / Причини Фіброзу
3. Патогенез (що відбувається?) Під час Фіброзу
4. симптоми Фіброзу
5. діагностика Фіброзу
6. лікування Фіброзу

Що таке Фиброз -

фіброз є розвиток (новоутворення) сполучної тканини в портальному поле, в перипортальной зоні (навколо гепатоцитів і пролиферирующих дуктул), в центрі часточки (навколо печінкової вени) і інтермедулярно (навколо гепатоцитів).

Що провокує / Причини Фіброзу

Важлива роль у розвитку фіброзу належить фібробластам, в той час як колапс ретікулістроми в осередках некрозу гепатоцитів, що раніше вважався основним механізмом розвитку фіброзу, має другорядне значення. Іленія фіброгенез в печінці спостерігається при пошкодженні гепатоцитів, запаленні, проліферації дуктул (особливо при хронічному гепатиті і цирозі). Індукують фіброз факторами можуть бути пептиди, макромолекулярні субстанції або фрагменти цитоплазматичних органел (лізосом), що звільняються при пошкодженні гепатоцитів. В процесі фиброгенеза певна роль належить синусоїдальної поверхні пошкодженого гепатоцита з редуцированием мікроворсинок, базальноїмембрані, макрофагів, що містять залізо. При триваючому пошкодженні в просторі Діссе між проліферуючими синусоїдальними клітинами і гепатоцитами формується базальна мембрана. Надалі виникає порочне коло: пошкодження гепатоцитів стимулює фіброгенез, а фіброгенез посилює пошкодження гепатоцитів через порушення харчування. Як відомо, базальнамембрана оточує проліферуючі дрібні жовчні ходи. Її волокниста частина складається з здавлених сполучнотканинних аргірофільних волокон, а гомогенна, ШИК-позитивна, утворюється епітеліальними компонентами - дуктулярная клітинами.

Патогенез (що відбувається?) Під час Фіброзу

Ступінь фіброзу обумовлена співвідношенням синтезу і розпаду колагену. Оборотність процесу (зникнення сполучної тканини) залежить від стану макрофагів, розсмоктуючих колаген, і хімічної природи основного речовини.

У вогнищах фіброзу розрізняють активні і пасивні сполучнотканинні септи. Активні септи багаті клітинними елементами, формуються в осередках активного фиброгенеза в результаті новоутворення сполучної тканини фібробластами. Пасивні септи є результатом колапсу ретикулінові строми в осередках некрозу паренхіми і містять мало клітин.

Сполучнотканинні волокна з великою кількістю клітинних елементів краще піддаються зворотному розвитку, ніж волокна, що містять мало клітин. Сполучнотканинні септи, що вростають в часточку з портальних полів або з зон колапсу, ділять паренхіму на окремі ділянки - псевдодолькі, що призводить до перебудови мікроархітектоніки печінки, а в подальшому - до формування цирозу печінки. Активне утворення септ має велике значення, особливо при цирротической стадії. По ходу септ розташовані кровоносні судини, що є анастомозами між гілками портальної вени і печінкової артерії і гілками печінкових вен, що призводить до внутрішньопечінкового шунтового кровотоку і внаслідок чого відбувається зменшення кількості крові, що омиває паренхіму печінки. Порушення кровообігу веде до недостатнього надходження кисню і поживних речовин в гепатоцити і випадання функцій печінки, збільшення тиску в системі ворітної вени. При алкогольних ураженнях печінки надмірне утворення сполучної тканини виникає в центрі часточки, навколо печінкової вени, що також сприяє порушенню процесів гемодинаміки при пасивному застої крові, затяжному холестазі, деяких інтоксикаціях, що супроводжуються загибеллю паренхіми, в центрі печінкової часточки. У вогнищах некрозу паренхіми відбувається колапс сполучної тканини. У цих випадках утворення надлишку сполучної тканини визначає активний фіброгенез, превалюючий над колапсом.

• Класифікація фіброзу

Заснована на його локалізації в часточках печінки. Розрізняють вогнищевий, перігепатоцеллюлярний, зональний (центролобулярної, портальний, перипортальній), мультилобулярний, мостовидний, а також перідуктулярний, перівенулярний фіброз.

Відео: Кістозний фіброз (Муковісцидоз)

вогнищевий фіброз характеризується наявністю інтролобулярних дрібних рубців на місці гранульоми, що може свідчити про колишнього раніше пошкодженні печінки.

для перігепатпоцеллюлярного фіброзу характерно формування базальної мембрани у синусоїдальної поверхні гепатоцитів. Якщо процес захоплює все часточки печінки або їх більшість, фіброз позначається як дифузний. Перігепатоцеллюлярний фіброз може виникнути при алкогольних ураженнях, гипервитаминозе А, сифілісі і ряді інших станів,

Зональний центральний фіброз може привести до утворення сполучнотканинних септ, що розповсюджуються від центральних вен у напрямку до портальних трактах. У той же час при зональному портальному фіброзі спостерігається циліндричне розширення портальних полів.

Склерозування портальних трактів з поширенням процесу за їх межі внаслідок некрозу прилеглих гепатоцитів є характерною ознакою зонального перипортального фіброзу.

мультилобулярний фіброз виникає як результат масивних некрозів паренхіми печінки, що захоплюють територію декількох часточок. На їх фоні интактная частина печінкової тканини може зберігати звичайну будову.

для мостовидного фіброзу характерне утворення сполучнотканинних септ між судинами печінки. Крім повних септ, зустрічаються неповні, сліпо закінчуються в часточці печінки. Повні септи можуть бути порто-портальними, порто-центральними, центроцентральнимі.

Центральними венами містять анастомози, через які відбувається сорос крові минаючи паренхіму. Наслідком формування повноцінних септ є порушення архітектоніки часточок, аж до образо вания помилкових часточок.

при перідуктулярном і перідуктал`ном фіброзі колаген відкладається під потовщеною базальноїмембраною відповідних жовчних проток, проте волокна при цьому ніколи не проникають між епітеліальними клітинами даних утворень. Найбільшою вираженості перідуктальний фіброз досягає при склерозуючому холангите.

перівенулярний фіброз частіше зустрічається при алкогольному ураженні печінки, а також у наркоманів. З субсінусоідальних просторів фіброз може поширюватися на центральну вену, і це веде до потовщення її стінок.

Своєрідною формою захворювання печінки є вроджений фіброз. При цьому спостерігається різко виражений портальний фіброз, гіпоплазія внутрішньопечінкових гілок ворітної вени і печінкової артерії, різке розширення жовчних проток. Є чіткі межі між склерозірованнимі портальними трактами і паренхімою, відсутня запальна інфільтрація. Сусідні портальні тракти можуть з`єднуватися септах. Характерною особливістю вродженого фіброзу є відсутність помилкових часточок.

У печінки процеси фиброгенеза первинно контролюються комплексом взаємодіючих клітин синусоїдів і паренхіми. Фіброзний рубець не тільки викликає деформацію печінки, але і є основною причиною порушення її функції, клінічних проявів, ряду ускладнень. Надмірне розвиток сполучної тканини в печінці може спостерігатися в портальних трактах, в перипортальной зоні (навколо гепатоцитів і пролиферирующих дуктул), в центрі часточки (навколо центральної вени), інтрамедіарно, навколо гепатоцитів. При фіброзі формується особливий варіант взаємодії клітин синусоїдів і гепатоцитів. Освіта фіброзу (фіброгенез) є універсальним процесом, обумовленим надмірним відкладенням в тканинах протеїнів позаклітинного матриксу (ВКМ). Крім колагену позаклітинний матрикс включає глікопротеїни, глікозаміноглікани (ГАГ) та протеоглікани. У нормальній печінки є 5 типів колагену: I, III, IV, V, VI. При фіброзі переважає один з типів колагену, що сприяє виникненню їх диспропорції.

Протеоглікани представляють собою складні макромолекули, що складаються з серцевинного білка, ковалентно зв`язаного з рядом поліаніонів сульфатуються вуглецевих полімерів або ГАГ. Залежно від вуглецевого ланцюга ГАГ розрізняють гепарансульфат, дерматансульфат, хондроїтин-4,6-сульфат. Волокна ВКМ міцно пов`язані зі структурними глікопротеїнами (ламін, фибронектин, нідо-ген / ентактін, ундулін, тенасцін), огортають колагенові волокна і таким чином відділяють строму печінки від паренхіми. Пошкодження печінки супроводжується збільшенням продукції всіх типів колагену. Основними джерелами утворення протеїнів ВКМ є печінкові зірчасті клітини (ПЗК), клітини Іто. При активації спостерігаються їх трансформація в міофібробласти, втрата вітаміну А, поява волокон ос-актину, збільшення шорсткою ендоплазматичної мережі, змісту матричної РНК колагену I, Ш. IV типів, кількості рецепторів до стимулюючих проліферацію і фіброгенез цитокинам. При фіброзі починає переважати той чи інший тип колагену. У фіброзної тканини багато спирализованную колагену I і III типів, в той же час в базальних мембранах переважає колаген IV типу.

Міофібробласти беруть участь в синтезі колагену і в формуванні фіброзу. Активізація ПЗК синусоїдів починається з їх па-ракрінной стимуляції, що сприяє експресії генів клітинами Купфера, ендотеліоцитами, гепатоцитами, тромбоцитами. Це дає можливість клітинам Іто відповідати на вплив цитокінів та інших медіаторів, таких як трансформуючий фактор росту -pi (TGF- (3i), тромбоцитарний епідермальний фактор росту, фактор некрозу пухлини-(ТКР-ос), тромбін. При цьому відбувається стимуляція процесів проліферації , скоротливості, вивільнення хемоаттрактантов лейкоцитів, цитокінів, надлишкова продукція компонентів ВКМ, колагену I типу.

формування фіброзу багато в чому обумовлено активністю тканинних металлопротеиназ (МП), що руйнують протеїни ВКМ. Тканинні МП синтезуються клітинами Купфера, Іто. Їх активність регулюється тканинними інгібіторами, зокрема ТІМП, а також плазміном і аг-макроглобуліном. ТІМП виробляють різні клітини, в тому числі і клітини Іто (рис. 5).

Описано 3 типу МП:

• інтерстиціальні колагенази (руйнують колаген I і III типів);
• желатинази (руйнують колаген IV і V типів, фібронектин, еластин, денатуровані колагени);
• стромелізіна (руйнують фібронектину, ламінін, колаген III, IV, V типів, пептиди, проколаген).

Депресія макрофагів виводить з-під контролю систему клітин Іто які отримують можливість реалізувати свої фіброгенні функції. На цій стадії захворювання макрофаги активно виробляють антіфіброгенние цитокіни (ІФН-а / Р), а також металлопротеінази (колагенази, простагландини Ei / Ег).

При гострих ураженнях печінки існує певна рівновага між синтезом і руйнуванням компонентів ВКМ. У той же час при хронічному процесі спостерігається переважання синтезу ВКМ над його руйнуванням, що і призводить до надлишкової активізації процесу фиброзирования. Таким чином, посилений печінковий фіброгенез характеризується збільшенням продукції колагену, зменшенням секреції і активності тканинних МП, збільшенням концентрації тканинних інгібіторів металопротеїназ, частіше ТІМП-1.

Відео: Фіброз і процеси старіння (Школа кардіолога 2013)

Тригерами печінкового фіброгенезу частіше є алкоголь, гепатотропні віруси гепатиту В, С, D, коинфекция вірусу, аутоімунний процес, лікарські ураження печінки, надмірне накопичення в тканини печінки міді, заліза, порушення обміну вуглеводів і ліпідів, билиарная обструкція всіх рівнів та ін.

Зміна синтезу колагену активованими ПЗК починається з посилення експресії їх генів. Матрична РНК служить переносником інформації від гена до белоксинтезирующей системі клітин і виконує роль матриці для синтезу протеїнів. Основний механізм стабільності мРНК колагену обумовлений взаємодією білкового комплексу а-СР2 з послідовністю нуклеоті-дов Білки цього комплексу здатні взаємодіяти з мРНК колагену тільки в активованих ПЗК. Колаген синтезується у вигляді внутрішньоклітинної молекули-попередника. Рано попередником колагену є препроколлаген, що містить на N-кінці сигнальну послідовність, відщеплюється в ЕПР, і перетворюється в проколаген, Після ряду специфічних перетворень молекули колагену в ВКМ утворюють фібрили. При впливі ушкоджує агентів фіброз формується протягом декількох місяців або років. Терміни формування фіброзу можуть змінити додаткові фактори ризику (алкоголь, хрониче-кая інфекція, приналежність до чоловічої статі та ін.). При біліарної обструкції фіброз може розвинутися в терміни від 2,5 до 18 міс.

Відео: Канюлі і фіброз

Формування фіброзу в печінці також залежить від характеру і вираженості запального процесу. Цироз печінки з проявами артеріальної гіпертензії розглядається як необоротне стан, її тим на прецірротіческой стадії існує можливість ого розвитку процесу Ми спостерігали випадки зворотного розвитку фіброзу у хворої біліарним цирозом печінки при нормалізації струму жовчі по позапечінкових жовчних протоків. Чим довший існує фіброз, тим менше можливостей для його корекції. В даний час велика увага приділяється методам, що дозволяє не тільки констатувати фіброз, а й визначити активність фиброгенеза в печінці, його тенденцію до стабілізації, інволюції або прогресу. Оцінку ступеня фіброзу в печінці проводять за допомогою морфологічних методів. Загальноприйняті гістологічні методи з використанням стандартних барвників дозволяють дати якісну оцінку змісту колагену, глікопротеїнів. Спектрофотометрический аналіз дає кількісну оцінку колагену по концентрації специфічних для нього барвників. Крім того, широко використовуються напівкількісні системи оцінки ступеня фіброзу. З цією метою в крові визначають маркери запалення - адгезивні білки ендотелію з класу Е-селектину (ICAM-1, VCAM-1), IL-8, що детермінують запальну інфільтрацію в печінці. Про деструкції ВКМ і активності фиброгенеза можна судити за змістом в крові гіалуронату, ламініну, інших структурних глікопротеїнів.

симптоми Фіброзу

На ранніх стадіях фіброзу печінка працює відносно добре, тому лише невелика кількість людей помічають, що щось не в порядку. Вони можуть відчувати постійну втому, відзначати, що після найменшого удару на шкірі з`являються синці. Мало хто пов`язує це із захворюваннями печінки. Однак, у міру того, як руйнування печінки триває, рубцева тканина розростається і замикається з вже існуючими рубцями, функції печінки порушуються. В кінцевому підсумку печінку виявляється настільки зарубцованной, що це перешкоджає току крові через неї і значно знижує її роботу.

Захворювання прогресує повільно. Вважається, що клінічні симптоми виникають через 6-8 років після початку формування фіброзу печінки. Клінічні симптоми зазвичай розвиваються в такій послідовності:

• значне збільшення селезінки (спленомегалія);
• прояви портальної гіпертензії (варикоз вен стравоходу і кровотечі з них);
• виникнення гиперспленизма (анемія, лейкопенія, тромбоцитопенія). При цьому симптоми цирозу печінки відсутні і функціональні проби печінки не змінені або змінені незначно. Незважаючи на відсутність морфологічних змін відзначається значно підвищений портальний і селезінкове тиск. Можливо періодична поява невеликого асциту, який потім спонтанно зникає.

діагностика Фіброзу

Ранню стадію фіброзу важко виявити, тому що часто вона протікає без будь-яких проявів. Для діагностики захворювання беруться аналізи крові і сечі, проводиться ультразвукове дослідження печінки. В даний час найкращим методом визначення стадії хвороби вважається біопсія печінки. Невеликий зразок печінкової тканини відбирається спеціальною голкою, змішується з особливим барвником, і досліджується під мікроскопом. Для того, щоб стежити за розвитком хвороби і вчасно реагувати на зміни рекомендується повторювати біопсію кожні 3-5 років.

лікування Фіброзу

У розпорядженні клініциста дуже мало ефективних способів лікування фіброзу печінки. В даний час корекція печінкового фіброгенезу може здійснюватися за кількома напрямками:

• лікування основного захворювання з метою усунення причинного фактора фіброзу;
• "гальмування активації" ПЗК;
• зменшення активності запального процесу в печінці;
• активація механізмів фіброліза для руйнування надлишку білків ВКМ.

Усунення етіологічного чинника патологічного процесу в печінці служить важливою складовою терапії, спрямованої на зменшення процесів фиброзирования. До вказаних лікувальних заходів відносяться етіотропна терапія вірусних уражень (інтерферони, індуктори інтерферону, хіміопрепарати), відмова від вживання алкоголю, наркотичних і гепатотропних препаратів, елімінація надлишку заліза, міді, декомпресія при обструкції жовчних проток і ін.

під "гальмуванням" активації ПЗК мають на увазі блокування процесів трансформації зірчастих клітин в активні міофібробласти, тригерами яких можуть бути оксидантний стрес, ендотоксикозу, порушення ліпідного обміну і ін З метою гальмування активації зірчастих клітин можуть бути використані антиоксиданти (а-токоферол, вітамін С), під дією яких у печінці накопичується глутатіон що входить до складу глутатіонперокідази, руйнує активні форми кисню. Крім того, можуть бути використані фосфотіділхолін, холестирамін, антибактеріальні препарати і ін

З метою гальмування активації ПЗК можуть бути використані препарати з протизапальною активністю - глюкокортикоїди, інтерферони (а, Р), D-пеніциламін і ін.

Активація механізмів фіброліза може здійснюватися шляхом посилення деградації білків ВКМ, К субстанцій, що володіє подібним ефектом, відносяться алколоїди типу цітохалазін В або колхіцин, простагландини групи Е. Токсичність даних алколоидов перешкоджає їх широкому застосуванню в клінічній практиці. Необхідно пам`ятати, що екзогенні ПГЕ швидко руйнуються в організмі, не встигнувши впливати на сполучну тканину печінки. В даний час проводяться дослідження з використання в якості лікарських речовин цитокінів та антагоністів їх рецепторів. При фіброзі печінки клітини Іто мають підвищену чутливість до ростовим цитокінів (TGF-bb). Однак їх чутливість знижується під впливом факторів, що стимулюють регенерацію гепатоцитів, що підтверджує перспективність використання фактора росту в попередженні розвитку фиброзирования.